미국 Michael S. Lee 연구팀, 벡티빅스에 면역관문억제제 추가
연구 결과 반응률 35% 증가했지만 PFS는 실망스러워

이미지 출처 : 포토파크닷컴
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[메디칼업저버 박선재 기자] 절제하기 어렵거나 전이된 대장암 환자에게 암젠 벡티빅스(vectibix, 성분명 파니투무맙)에 BMS 면역관문억제제 여보이(성분명 이필리무맙)와 옵디보(성문병 니볼루맙)를 추가했을 때 35% 반응률을 나타냈다는 연구결과가 공개됐다. 

벡티빅스는 표피성장인자 수용체에 대한 사람 단클론항체(human monoclonal antibody)로 정상세포와 특정한 암세포에서 발견되는 표피성장인자 수용체(EGFR)에 결합해 암세포의 성장을 막는 치료제다. 특히 RAS 정상형(wild-type)인 전이성 결장암 환자의 1차 치료제로 FOLFOX와 병용요법으로 사용하는 약물이다. 

그런데 이 치료를 계속하면 어쩔 수 없이 종양 특이적 획득면역반응, 면역원성 세포사멸 등이 발생하는 것으로 알려졌다. 이는 CTLA-4 과  PD-L1의 발현과 관련이 있는 것으로 알려졌다. 

이에 미국 엠디앤더슨 암센터 Michael S. Lee 연구팀이 벡티빅스에 여보이와 옵디보를 추가해 치료 효과를 알아보는 임상2상을 진행했다. 

이번 연구 결과는 15~17일 온라인으로 열린 위장관암심포지엄(Gastrointestinal Cancers Symposium,GICS)에서 발표됐다.

삼중요법 효과는? 

벡티빅스에 표적항암제를 추가하는 부분적 근거는 2014년 4월 호주 퀸 엘리자베스병원 Timothy J Price 연구팀이 진행한 연구에서 기반한다(Lancet Oncology).

당시 연구 결과 벡티빅스는 머크의 얼비툭스(성분명 세툭시맙)에 비열등했고, 항암화학요법이 어려운  KRAS 정상형(wild-type)과 전이된 대장암 환자에서의 반응률이 22%였다. 무진행생존기간(PFS)와 전체생존율(OS)은 벡티빅스와 얼비툭스가 비슷했다. 

이번 연구에서 연구팀은 KRAS, NRAS, BRAF 유전자 변이가 없으면서, MMRp(mismatch repair-proficient) 또는 현미부수체 불안정성(microsatellite instability, MSI)인 절제할수 없거나 (또는) 전이된 대장암 환자를 대상으로 연구를 진행했다. 연구에 참여한 환자들은 항 EGFR 치료제를 제외한 1~2 정도의 치료를 받은 바 있었다.

MMRp는 DNA 불일치 복구능력이 좋은 상태를 말하며, MSI는 종양을 만드는 돌연변이 유전자는 아니지만, 종양 돌연변이를 만들어낼 수 있는 위험 상태를 뜻한다. 

연구팀은 56명을 대상으로 벡티빅스 6mg/kg을 2주, 옵디보 240mg 2주, 여보이 1mg/kg 6주 동안 투여했다. 참가자 56명 중 28명이 왼쪽 대장에 종양이 있었고, 3명은 오른쪽, 2명은 횡행결장에, 16명은 직장에, 7명은 특정되지 않았다.

"반응률 보였지만 실망스런 PFS"

12주 동안 추적관찰한 결과 49명을 평가했는데, 17명(35%)의 환자가 일차 목표점을 충족했다(95% CI 21-48). 또 21명(43%)은 질병이 안정화됐고, 11명(22%)는 암이 진행됐다.

추적관찰기간은 12.1개월(중앙값), 무진행생존기간(PFS)은 5.7개월(중앙값)이었다(95% CI 5.5-7.9). OS는 연구가 진행 중이라 측정하지 못했지만, 현재까지의 OS(중앙값)은 27개월이었다.

임상시험 중 나타난 부작용은 사망 2건으로, 치료와 관련된 것으로 보이는 심근염과 대장천공이었다. 3/4 등급의 부작용으로는 마그네슘결핍증(6명), 여드름성 발진(6명), 리파제와 아밀라아제 증가, 설사, 저인산혈증 등이 나타났다.

연구팀은 "벡티빅스+여보이+옵디보 등 삼중요법은 일차 종료점을 만족시켰다. 따라서 앞으로 추가 연구를 위한 근거를 확보했다"고 말했다.

한편 이번 심포지엄 토론에 참여한 미국 폭스체이스암센터 Michael J. Hall은 실망스런 PFS 값에 대한 의문을 제기했다.

이에 대해 Lee는 "PFS 값이 저조한 이유는 아직 임상시험이 진행 중이기 때문"이라며 "벡티빅스 단일군으로 연구한 것보다는 PFS(중앙값) 수치는 더 나은 상태"라고 해명했다. 

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