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  CV updated 2022-06-21 01:22
 
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Dysplastic stem cell plasticity functions as a driving force for neoplastic transformation of pre-cancerous gastric mucosa
열기 Authors and Affiliations

Abstract

Background & Aims
Dysplasia carries a high risk of cancer development, however, the cellular mechanisms for dysplasia evolution to cancer are obscure. We have previously identified two putative dysplastic stem cell (DSC) populations, CD44v6neg/CD133+/CD166+ (DP) and CD44v6+/CD133+/CD166+ (TP), which may contribute to cellular heterogeneity of gastric dysplasia. Here, we investigated functional roles and cell plasticity of non-cancerous Trop2+/CD133+/CD166+ DSCs initially developed in the transition from pre-cancerous metaplasia to dysplasia in the stomach.

Methods
Dysplastic organoids established from active Kras-induced mouse stomachs were utilized for transcriptome analysis, in vitro differentiation and in vivo tumorigenicity assessments of DSCs. Cell heterogeneity and genetic alterations during clonal evolution of DSCs were examined by next-generation sequencing. Tissue microarrays were used to identify DSCs in human dysplasia. We additionally evaluated the effect of CK1α regulation on the DSC activities using both mouse and human dysplastic organoids.

Results
We identified a high similarity of molecular profiles between DP- and TP-DSCs, but more dynamic activities of DP-DSCs in differentiation and survival for maintaining dysplastic cell lineages through Wnt ligand-independent CK1α/β-catenin signaling. Xenograft studies demonstrated that the DP-DSCs clonally evolve towards multiple types of gastric adenocarcinomas and promote cancer cell heterogeneity by acquiring additional genetic mutations and recruiting the tumor microenvironment. Lastly, growth and survival of both mouse and human dysplastic organoids were controlled by targeting CK1α.

Conclusions
These findings indicate that the DSCs are de novo gastric cancer-initiating cells responsible for neoplastic transformation and a promising target for intervention in early induction of gastric cancer.

논문정보
- 형식: Research article
- 게재일: 2022년 06월 (BRIC 등록일 2022-06-16)
- 연구진: 국내+국외 연구진
- 분야: Cancer Biology/Oncology, Cell_Biology
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