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조춘석
조춘석 (Chun Seok Cho) 저자 이메일 보기
University of Michigan
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  CV updated 2021-06-15 05:43
 
조회 218  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
Simultaneous loss of TSC1 and DEPDC5 in skeletal and cardiac muscles produces early-onset myopathy and cardiac dysfunction associated with oxidative damage and SQSTM1/p62 accumulation
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Abstract

By promoting anabolism, MTORC1 is critical for muscle growth and maintenance. However, genetic MTORC1 upregulation promotes muscle aging and produces age-associated myopathy. Whether MTORC1 activation is sufficient to produce myopathy or indirectly promotes it by accelerating tissue aging is elusive. Here we examined the effects of muscular MTORC1 hyperactivation, produced by simultaneous depletion of TSC1 and DEPDC5 (CKM-TD). CKM-TD mice produced myopathy, associated with loss of skeletal muscle mass and force, as well as cardiac failure and bradypnea. These pathologies were manifested at eight weeks of age, leading to a highly penetrant fatality at around twelve weeks of age. Transcriptome analysis indicated that genes mediating proteasomal and macroautophagic/autophagic pathways were highly upregulated in CKM-TD skeletal muscle, in addition to inflammation, oxidative stress, and DNA damage signaling pathways. In CKM-TD muscle, autophagosome levels were increased, and the AMPK and ULK1 pathways were activated; in addition, autophagy induction was not completely blocked in CKM-TD myotubes. Despite the upregulation of autolysosomal markers, CKM-TD myofibers exhibited accumulation of autophagy substrates, such as SQSTM1/p62 and ubiquitinated proteins, suggesting that the autophagic activities were insufficient. Administration of a superoxide scavenger, tempol, normalized most of these molecular pathologies and subsequently restored muscle histology and force generation. However, CKM-TD autophagy alterations were not normalized by rapamycin or tempol, suggesting that they may involve non-canonical targets other than MTORC1. These results collectively indicate that the concomitant muscle deficiency of TSC1 and DEPDC5 can produce early-onset myopathy through accumulation of oxidative stress, which dysregulates myocellular homeostasis.

논문정보
- 형식: Research article
- 게재일: 2021년 12월 (BRIC 등록일 2021-12-30)
- 연구진: 국외연구진
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