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웹진 Vol.23, No.12 (2021년 12월) 발간
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유한주
유한주 (Hanju Yoo) 저자 이메일 보기
울산대학교 의과대학, 서울아산병원
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191 KB
  CV updated 2021-11-11 14:23
 
조회 390  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
CRTC3, a sensor and key regulator for melanogenesis, as a tunable therapeutic target for pigmentary disorders
열기 Authors and Affiliations

Abstract

Background: Although CREB phosphorylation is known to be essential in UVB/cAMP-stimulated melanogenesis, CREB null mice did not show identifiable pigmentation phenotypes. Here, we show that CREB-regulated transcription co-activator 3 (CRTC3) quantitatively regulates and orchestrates melanogenesis by directly targeting microphthalmia-associated transcription factor (MITF) and regulating the expression of most key melanogenesis-related genes.

Methods: We analyzed CRTC3-null, KRT14-SCF transgenic, and their crossover mice. The molecular basis of CRTC3 effects on pigmentation was investigated by histology, melanin/tyrosinase assay, immunoblotting, shRNA, promoter assay, qRT-PCR, and subcellular localization. These analyses were carried out in primary cultured melanocytes, mouse cell lines, normal human cells, co-cultures, and ex vivo human skin. CRTC/CREB activity screening was performed to identify candidate agents for the regulation of melanogenesis.

Results: The coat and skin color of CRTC3-null mice was paler due to a reduction in melanin deposition. Melanogenesis-related genes were reduced in CRTC3-deficient cultured melanocytes and tail skin of CRTC3-null mice. Notably, basal levels of MITF present in CRTC3-null mice were sufficient for melanocytic differentiation/survival. Thus CRTC3-null mice showed a comparable number of epidermal melanocytes compared to control mice. Stem cell factor (SCF) introduction by crossing with KRT14-SCF mice increased epidermal melanocytes and melanin deposition in control and CRTC3-null mice, but the skin color remained still light on the CRTC3-null background. Furthermore, we identified the therapeutic potential of altiratinib to inhibit melanogenesis in human melanocytes and human skin effectively and safely.

Conclusion: CRTC3 appears to be a key sensor for melanogenesis and can be used as a reversible and tunable tool for selectively regulating melanogenesis without affecting melanocyte integrity. Thus, CRTC3 can also serve as a screening tool for the discovery of ideal melanogenesis-modulating small molecules.

논문정보
- 형식: Research article
- 게재일: 2021년 10월 (BRIC 등록일 2021-11-11)
- 연구진: 국내연구진태극기
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