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이승현 (Seung-Hyun Lee)
서울대학교 치과대학
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Haploinsufficiency of Cyfip2 Causes Lithium‐Responsive Prefrontal Dysfunction
열기 Authors and Affiliations

Abstract

Objective
Genetic variants of the cytoplasmic FMR1‐interacting protein 2 (CYFIP2 ) encoding an actin‐regulatory protein are associated with brain disorders, including intellectual disability and epilepsy. However, specific in vivo neuronal defects and potential treatments for CYFIP2 ‐associated brain disorders remain largely unknown. Here, we characterized Cyfip2 heterozygous (Cyfip2 +/− ) mice to understand their neurobehavioral phenotypes and underlying pathological mechanisms. Furthermore, we examined a potential treatment for such phenotypes of the Cyfip2 +/− mice and specified a neuronal function mediating its efficacy.

Methods
We performed behavioral analyses on Cyfip2 +/− mice. We combined molecular, ultrastructural, and in vitro and in vivo electrophysiological analyses on Cyfip2 +/− prefrontal neurons. We also selectively reduced CYFIP2 in the prefrontal cortex (PFC) of mice with viral injections.

Results
Adult Cyfip2 +/− mice exhibited lithium‐responsive abnormal behaviors. We found increased filamentous actin, enlarged dendritic spines, and enhanced excitatory synaptic transmission and excitability in the adult Cyfip2 +/− PFC that was restricted to layer 5 (L5) neurons. Consistently, adult Cyfip2 +/− mice showed increased seizure susceptibility and auditory steady‐state responses from the cortical electroencephalographic recordings. Among the identified prefrontal defects, lithium selectively normalized the hyperexcitability of Cyfip2 +/− L5 neurons. RNA‐sequencing revealed reduced expression of potassium channel genes in the adult Cyfip2 +/− PFC. Viral‐mediated CYFIP2 reduction in the PFC was sufficient to induce L5 hyperexcitability and lithium‐responsive abnormal behavior.

Interpretation
These results suggest that L5‐specific prefrontal dysfunction, especially hyperexcitability, underlies both the pathophysiology and lithium‐mediated amelioration of neurobehavioral phenotypes in adult Cyfip2 +/− mice, which can be implicated in CYFIP2 ‐associated brain disorders.

논문정보
- 형식: Research article
- 게재일: 2020년 06월 (BRIC 등록일 2020-06-23)
- 연구진: 국내(교신)+국외 연구진태극기
- 분야: Medicine, Neuroscience
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