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비만이 성병 헤르페스를 억제하는 메커니즘 규명
Bio통신원(KAIST)
국내 연구진이 성병을 일으키는 2형 헤르페스 감염에 대해 비만인 암컷 생쥐가 더 높은 저항성을 갖는다는 사실을 밝혔다. 나쁘기만 할 것 같은 비만이 오히려 도움이 되는 역설적인 현상을 관찰한 것이다.
※ 2형 헤르페스: 헤르페스 바이러스의 일종으로 주로 성병을 일으키는 것으로 알려짐. 여성이 남성보다 더 높은 감염률을 보이는 것으로 알려짐.
KAIST(총장 이광형)는 의과학대학원 이흥규 교수 연구팀이 비만이 여성 생식기를 통한 단순 2형 헤르페스 바이러스(herpes simplex virus type 2) 감염에 대해 저항성을 강화하는 현상을 발견했으며, 그 메커니즘을 규명했음을 6일 밝혔다.
비만은 종양 등 각종 질병에 대해 안 좋은 영향을 끼치는 인자로 잘 알려져 있다. 하지만, 여성 생식기를 통한 2형 헤르페스 감염 시 질 내 공생미생물과 감마델타 T세포의 상호작용을 통해 바이러스에 저항성이 생긴다는 사실을 연구팀은 발견했다.
여성의 생식기 내에는 젖산균을 포함한 공생미생물이 서식하고 있다. 비만인 여성은 마른 여성과는 질 내 공생미생물의 조성이 다른 것으로 알려져 있는데, 연구팀은 비만인 암컷 생쥐의 질 내에는 장에서 유래한 것으로 보이는 균들이 섞여 있는 것을 발견했다.
연구팀은 장에서 유래된 것으로 보이는 비만 암컷 생쥐의 질 내에 유입된 균들이 아미노산의 일종인 아르기닌을 활발하게 생산하고 있다는 사실을 발견했고, 아르기닌이 바이러스 초기 감염에 중요한 역할을 한다는 사실을 발견했다.
연구팀은 이어서 아르기닌이 질 내의 감마델타 T 세포의 항바이러스 면역반응을 강화하고, 적응 면역세포가 활성화되는 시기보다 이른 시기에 바이러스 감염과 전파를 이미 억제하고 있음을 발견했다.
연구를 주도한 KAIST 의과학대학원 이흥규 교수는 "이번 연구는 비만이 특정 감염 질병에는 도움이 될 수도 있다는 사실을 밝혔다는 점에서 의의가 있고, 앞으로 비만인 환자들의 바이러스 감염증 치료에 참고가 될 것이며, 연구 결과를 바탕으로 분자 메커니즘을 응용해 항바이러스제 개발에 박차를 가할 것이다ˮ고 연구의 중요성을 설명했다.
비만이 바이러스를 억제하는 현상을 발견하고 그 메커니즘을 규명한 이번 연구는 한국연구재단의 중견연구지원사업 및 바이오의료기술개발사업의 지원으로 수행됐으며, KAIST 의과학대학원 박장현 박사가 제1 저자로 참여한 이번 연구는 생명과학 분야 국제학술지 `셀 리포트(Cell Reports)'에 지난 11월 8일 字 게재됐다.
주요내용 설명
<작성 : KAIST 이흥규 교수>
논문명
Obesity enhances antiviral immunity in the genital mucosa through a microbiota-mediated effect on γδ T cells
저널명
Cell Reports
DOI
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111594
키워드
Herpes Simplex Virus 2(2형 헤르페스), obesity(비만), γδ T cell(감마델타 티 셀), microbiota(공생미생물), hypoxia(저산소)
저 자
이흥규 교수(교신저자/카이스트), 박장현 박사(제1저자/카이스트), 강인 박사과정(2저자/카이스트), 김현철 박사과정(3저자/카이스트), 이영훈(4저자/카이스트), 이성기(5저자/건양대병원)
1. 연구의 필요성
○ 단순 헤르페스 바이러스 2형은 헤르페스 바이러스의 일종으로 주로 성기를 통해 전파되는 성병으로 알려져 있음. 주로 성기 주변에 수포를 유도하여 간지럼증 및 고통을 유발함. 면역력 저하 등 특정 상황에서는 심각한 신경계 염증 등을 일으켜 위험할 수 있으며, 산모로부터 태아에게 수직 감염이 되는 경우에도 태아에게 심각한 영향을 끼칠 수 있는 바이러스임. 하지만, 신경절에 숨어들어 감염 여부를 알기 어렵고 완치가 어려운 바이러스임. 하지만, 효과적인 백신 및 치료제가 부족한 실정이어서 연구가 필요함.
○ 비만은 종양 및 바이러스 감염 등 다양한 질병에서 안 좋은 영향을 주는 인자로 알려져 있음. 특히, 비만의 안 좋은 영향은 독감과 코로나 바이러스 등에서 잘 알려져 있음. 하지만, 몇몇 질병의 경우 비만이 오히려 좋은 영향을 미치거나 큰 영향을 주지 않는 “비만 역설”이 종종 보고 되어 왔음.
○ 하지만, 성병 등 감염병에 대해서는 비만이 무조건적으로 좋지 않을 것이라는 편견이 있으나 근거가 부족한 실정임. 비만인 사람들의 수가 계속 증가하고 있고, 이미 많은 사람이 비만이기 때문에 비만이 각 질병에 미치는 영향과 그 기전을 알 수 있다면 맞춤형 의료에 큰 기여를 할 수 있을 것이라 기대함.
○ 여성의 질 내에는 젖산균을 포함한 균들이 서식하고 있음. 이들은 질을 보호하기도 하고, 숙주와 상호작용을 통해 다양한 역할을 한다는 사실이 밝혀짐. 질 내 공생미생물은 바이러스 감염에서도 중요한 역할을 한다는 사실이 이전 연구를 통해 밝혀짐.
○ 비만이 되면 질 내 공생미생물의 조성이 변화함. 주로 염증성 균들이 증가하게 되는데, 변화된 질 내 공생미생물이 숙주에 어떤 영향을 미치는지에 대한 연구는 상당히 제한적이었음.
○ 공생미생물은 다양한 면역세포와도 상호작용을 하는 것으로 알려져 있으나, 질 내에서는 그 기전이 잘 알려지지 않았음. 질 내 항바이러스 면역 반응에서는 적응면역 세포로 알려진 CD4 T세포와 CD8 T세포가 중요한 역할을 하는 것으로 알려짐. 하지만, 비만 시에는 질 내 면역환경이 어떻게 변화하는지 알려진 바가 없음.
2. 연구내용
○ 이번 연구를 통해 여성 생식기를 통한 2형 헤르페스 감염 시 초기에 비만이 공생미생물과 면역 세포의 상호작용을 통해 저항성을 높인다는 사실을 발견하였음.
○ 고지방 식이를 통해 암컷 생쥐에게 비만을 유도하였음. 비만인 암컷 생쥐의 호르몬 주기를 통일시킨 뒤 질을 통해 2형 헤르페스 바이러스를 감염시킴. 마른 쥐들은 높은 병변을 보이며 결국 사망에 이르렀지만, 비만인 생쥐들은 상대적으로 낮은 병변을 보이고, 과반 이상의 생쥐가 생존하였음. 또한, 감염 초기부터 질 세척액에서 관찰되는 바이러스의 역가가 훨씬 낮은 것을 발견하였음. 즉, 비만인 생쥐의 질 내에서는 초기 선천면역 단계에서부터 항바이러스 면역반응이 활성화된다는 사실을 발견하였음.
○ 기존에 항바이러스 면역반응에는 CD4 T세포와 CD8 T세포가 중요하다고 알려져 있었음. 또한, 이런 T세포들은 비만 시에 기능이 약화된다고 알려져 있었음. 하지만 2형 헤르페스 감염 후 면역반응을 관찰해본 결과 적응면역 반응에 큰 차이가 없음을 발견하였음.
○ 반면, 비만인 생쥐가 헤르페스 바이러스에 감염이 되면 γδ T세포가 매우 증가한다는 사실을 발견하였으며, γδT 세포 결핍 시 비만의 항바이러스 효과가 사라진다는 사실을 발견하였음. 즉, 비만에 의한 항바이러스 면역반응 증강은 γδ T세포를 통해 이루어진다는 사실을 발견하였음.
○ 한편, γδ T세포의 기능 강화에 공생미생물이 관여되어 있음을 발견하였음. 질 내에는 주로 젖산균 등이 서식하는 것으로 알려짐. 하지만, 비만 시 질 내 공생미생물의 조성이 바뀌게 되는데, 유전체 분석과 실험을 통하여 비만인 암컷 생쥐 질 내에는 장에서 유래한 것으로 보이는 염증성 균들이 증가한다는 사실을 발견하였음.
○ 항생제 투여를 통해 질 내 공생미생물을 제거하였을 때에는 비만에 의한 저항성이 사라졌으며, 비만인 생쥐의 질 내 공생미생물을 마른 쥐에게 이식해주었을 때 저항성이 생겨나는 것을 통해서 질내 공생미생물이 중요한 매개체라는 것을 발견하였음. 특히, 비만 생쥐의 질 내 공생미생물은 아미노산의 일종인 아르기닌을 다량 생산하고 있다는 것을 발견하였음.
○ 질 내에 아르기닌을 주입하는 것만으로도 바이러스 감염 초기 선천 면역 반응을 조절할 수 있다는 것을 발견하였음.
○ 바이러스 감염 시 질 내에 γδ T세포가 유입되는데, 염증반응과 질 내 미세환경 때문에 산소가 부족하여 기능이 제한됨. 산소 부족 시 HIF1A 산소 센서 단백질이 반응하게 되는데, 비만 생쥐의 질 내 공생미생물에서 생성되는 아르기닌은 화학적 반응을 통해 저산소 상태의 γδ T세포 내에서 HIF1A를 감소시킨다는 사실을 발견하였음. 즉, 저산소 상태에 놓인 γδ T세포를 산소가 충분하다고 착각하게 만들어 기능을 정상화 시킨다는 사실을 발견하였음.
3. 연구성과/기대효과
○ 비만인 환자는 여러 질병에 대해 마른 환자에 비해서 상이한 질병 진행을 보이거나 약물에 대한 감수성이 다르다는 사실이 알려짐. 최근 급격하게 비만인이 증가하는 추세를 보이고 있기 때문에 비만이 각 질병에 어떤 영향을 미치는지 알고 있는 것이 의학적으로 매우 중요함. 한편, 비만은 다양한 질병에 대해 안좋은 영향을 미친다고 알려져 있었음. 하지만, 본 연구를 통해 비만이 헤르페스 바이러스 저항에 도움이 될 수 있다는 사실을 밝혀 비만 연구에 대한 새로운 장을 열었다고 평가할 수 있음.
○ 여성 생식기 내에 존재하는 공생미생물의 중요성은 잘 알려져 있었음. 하지만, 공생미생물의 유무에 따른 기능 관찰이 주를 이룬 반면, 미생물 조성에 따른 기능 변화는 관찰된 바가 제한적이었음. 하지만, 본 연구를 통해 비만 시 변화되는 공생미생물의 조성이 항바이러스 면역반응을 매개할 수 있음을 규명함으로써 질 내 미생물 연구에 큰 발전을 이룬 것으로 평가할 수 있음.
○ 이에 따라 비만인 여성 생식기에 존재하는 질 내 공생미생물을 활용하여 질에 주입하는 항바이러스 프로바이오틱스 개발에 단초를 제공할 수 있으며, 아르기닌 등을 활용하여 바이러스 예방을 할 수 있는 보조제 및 치료제 개발의 실마리가 될 것으로 전망함.
○ 질 내 항바이러스 면역반응에 대한 연구는 발전이 더뎠음. 하지만, 질 내에서 일어나는 면역반응은 질 건강 뿐 아니라, 생식 능력, 조산 및 유산 등에 영향을 미칠 수 있기 때문에 매우 종요한 연구 주제임. 기존에 알려져 있던 CD4 T세포 및 CD8 T세포 중심의 면역반응에 더해 γδ T세포가 중요한 역할을 할 수 있음을 밝힘으로서 생식면역학 측면에서 의미있는 발견을 하였다고 생각할 수 있음.
○ 본 연구를 통해 질 내 면역환경에 공생미생물과 γδ T세포 간의 상호작용이 중요하다는 사실을 밝힘. 2형 헤르페스 바이러스 감염 뿐 아니라 에이즈를 포함한 다양한 성병, 생식기 종양과 임신 및 출산 등의 분야에서 이 발견을 활용할 수 있을 것으로 기대함.
(그림 1) 비만 시 질 내 공생미생물과 감마델타 T세포 상호 작용을 통한 항헤르페스 면역반응 강화 메커니즘
비만 시 질 내 공생미생물의 조성이 변화하게 되는데, 이 중에는 장에서 유래한 것으로 보이는 균들이 증가함. 변화한 공생미생물들은 아미노산의 일종인 아르기닌을 다량 생산함.
바이러스 감염 초기에 감마델타 T세포들이 유입되는데, 산소가 부족한 환경에 의해 기능이 저하됨. 하지만, 아르기닌이 질산을 통해 산소 센서인 HIF1A를 억제하여 산소가 충분하다고 착각하게끔 위정상산소 상태로 만들어서 감마델타 T세포들이 NKG2D 수용체를 활성화하여 바이러스 감염 세포를 죽인다는 사실을 발견함.
이를 통해 여성 생식기를 통한 2형 헤르페스 감염 시 비만인 암컷 생쥐들이 더 높은 저항성을 보여 바이러스를 초기부터 제거할 수 있다는 사실을 발견하였음.
그림설명 및 그림제공 : KAIST 이흥규 교수
(그림 2) 비만이 항헤르페스 면역반응을 강화하는 메커니즘 규명
가. 질을 통한 2형 헤르페스 감염 시 비만인 생쥐(고지방식이)가 마른 생쥐(정상식이)에 비해 더 오래 생존함.
나. 바이러스 감염에 의한 병변 비교 시 비만인 생쥐가 더 낮은 병변을 보임.
다. 질 세척액에서 바이러스 역가 측정 시 비만인 생쥐들에서 바이러스가 더 빨리 많이 제거된 것을 관찰할 수 있음.
라. 비만 시 감마델타 T세포(빨강)가 바이러스 감염된 세포(초록) 근처에 증가하는 것을 관찰.
마. 바이러스 감염 시 비만인 쥐들이 더 많은 감마델타 T세포 수를 보이는 것을 관찰.
바. 무균 마우스에 마른 쥐의 질내 공생미생물을 이식한 그룹(마른 쥐->무균 쥐)보다 비만인 쥐의 질내 공생미생물을 이식한 그룹(비만 쥐->무균 쥐)이 바이러스 감염 시 더 높은 생존률을 보임.
사. 마찬가지로, 비만 쥐의 질내 공생미생물을 이식한 그룹이 더 낮은 병변을 보임.
아. 비만 쥐의 질내 공생미생물을 이식받은 쥐에서 바이러스가 더 효과적으로 제거됨을 관찰.
자. 이들 쥐에서 바이러스 감염 시 감마델타 T세포들은 저산소를 경험함. 비만 여부에 따라 저산소 정도는 달라지지 않지만, 비만 쥐의 질내 공생미생물을 이식받은 쥐의 감마델타 T세포들은 저산소 센서인 HIF1A 단백질의 발현 정도가 감소함.
그림설명 및 그림제공 : KAIST 이흥규 교수
연구 이야기
<작성: KAIST 이흥규 교수>
□ 연구를 시작한 계기나 배경은?
비만이 다양한 질병에 나쁜 영향을 끼친다는 사실이 이미 잘 알려져 있었기 때문에, 처음에는 비만이 성병에도 나쁜 영향을 미치는지, 그 기전은 어떠한지 알아보고자하는 간단한 질문에서 시작함.
□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복하였는지?
처음에는 비만이 당연히 바이러스 감염에도 나쁜 영향을 미칠 것으로 예상했지만, 실제로 관찰 시 정 반대의 결과를 얻어서 당황스러웠음. 재밌는 결과라고 생각했지만, 사람들의 기존 편견을 깰 수 있는 결정적인 증거들을 수집하고, 납득이 가능한 기전을 규명하는 데에 매우 고민이 많았고 어려움을 겪었음.
□ 이번 성과, 무엇이 다른가?
비만은 다양한 질병에 나쁜 영향을 미친다고 알려져 있음. 몇몇 질병에서는 그 기전이 명확하게 알려진 경우가 있지만, 몇몇 질병에서는 그렇지 못한 경우가 있음. 즉, 마땅한 증거 없이 안좋을 것이라고 편견을 갖는 경우가 있는데, 실제로 그렇지 않은 질병이 있다는 것을 보여주는 연구 결과였음. 또한, 정확한 기전과 함께 설명하는 연구라는 점이 다른 연구와 차별점이라고 할 수 있음.
여성 생식기의 면역학 연구는 매우 중요한 데에 반해 그 연구가 활발히 이루어지고 있지는 않음. 기존 CD4 T세포와 CD8 T세포 중심의 연구관에 더해 감마델타 T세포가 중요할 수 있음을 발견함으로서 앞으로 생식기면역학 연구 패러다임에 변화를 유도할 수 있을 것으로 생각함.
여성 생식기 내에 존재하는 공생미생물의 중요성은 그동안 잘 알려져 왔지만, 어떤 균이 어떤 역할을 하는지에 대한 연구는 매우 제한적이었으며, 특히 항바이러스 면역반응에 대해서는 더 제한적이었음. 하지만, 본 연구를 통해 항바이러스 반응을 매개할 수 있는 균의 후보들과 매개물질 및 기전을 규명하여 항바이러스 프로바이오틱스 및 치료제 개발 등에 박차를 가할 수 있을 것으로 생각함.
본 기사는 네티즌에 의해 작성되었거나 기관에서 작성된 보도자료로, BRIC의 입장이 아님을 밝힙니다. 또한 내용 중 개인에게 중요하다고 생각되는 부분은 사실확인을 꼭 하시기 바랍니다.
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