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흥분성 시냅스 접착 단백질의 신경회로 작동 원리 규명
생명과학 DGIST (2022-01-13)

DGIST 고재원 교수, 한국뇌연구원 이계주 박사

<DGIST 고재원 교수, 한국뇌연구원 이계주 박사>


DGIST 뇌·인지과학전공 고재원 교수, 한국뇌연구원 이계주 박사 공동연구팀이 뇌신경회로 내 특정 흥분성 시냅스 특성을 결정하는 핵심 인자를 규명했다고 11일(화) 밝혔다. 이번 연구 성과는 내후각피질, 해마 치아이랑 등과 연관된 공간기억 개선과 관련한 신규 치료 전략 개발을 위한 연구 가이드를 제시할 수 있을 것으로 기대된다.

시냅스는 신경정보를 빠르고 정확하게 전달하는 특별한 창구로 작동하여 모든 뇌기능을 관장한다. 시냅스는 흥분성 시냅스와 억제성 시냅스로 구분되는데, 이들 시냅스는 뇌기능이 정상적으로 작동할 수 있도록 서로 협력하며 신경회로 네트워크의 균형을 유지한다. 우리 뇌의 수많은 시냅스는 같은 분자 규칙에 의해 작동하지만 뇌영역, 신경회로 별로 시냅스 특성이 다양하다. 하지만 이를 결정하는 원리에 대해서는 아직까지 잘 확립되지 않았다.

고재원 교수팀은 지난 2009년 이후 약 10년 동안 흥분성 시냅스 접착단백질인 LRRTM을 발굴하고 관련 기능을 연구해왔다. 또한 연구팀은 2016년에 LRRTM3 단백질이 해마 치아이랑 과립신경세포의 흥분성 시냅스 발달을 매개하는 인자임을 규명했었다.

이러한 기존 연구결과를 바탕으로 공동연구팀은 LRRTM3 단백질이 해마 영역 내 특정 신경회로를 구성하는 인자임을 확인했다. LRRTM3 단백질을 삭제한 형질전환 생쥐를 활용하여 LRRTM3이 내후각피질-해마 치아이랑 과립신경세포를 잇는 신경회로 구조 및 기능을 조절하는지 여부를 분석했다. 그 결과 LRRTM3 단백질이 내측 관통로(medial perforant path)에서만 특이적으로 작동함을 증명했다. 특히, 이 과정에서 한국뇌연구원이 보유하고 있는 3차원 연속블록면전자현미경을 활용하여 신경회로별 미세 구조 변화를 발견할 수 있었다.

또한 연구팀은 화학유전학(chemogenetics) 기법을 통해 내후각피질-해마 치아이랑 신경회로 활성과 해마 치아이랑-해마 CA3 신경회로 활성이 서로 연동(synchronization)되어 치아이랑 과립세포 흥분성(excitability) 및 장기 뇌가소성(long-term synaptic plasticity)이 조절되고, 이 과정에 LRRTM3이 핵심 인자로 작동하는 신규 작동 원리를 제시했다.

DGIST 뇌·인지과학전공 고재원 교수는 “LRRTM3 단백질이 특정 신경회로를 규정하는 최초의 증거를 제시했다”라며, “향후 LRRTM3 단백질 뿐 아니라 다른 LRRTM 단백질 군으로 연구를 확장하여 본 연구에서 규명한 연구성과의 보편성을 확인할 계획이다”라고 소감을 밝혔다.

한편, 이번 연구성과는 DGIST 뇌·인지과학전공 김진후 석박사통합과정생, 박동석 박사, 서나영 석박사통합과정생, 윤택한 박사과정생이 공동 제1저자로 참여했으며, 국제학술지 ‘미국 국립과학원회보(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America)’에 1월 11일자로 온라인 게재됐다. 아울러 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 ‘뇌과학원천기술개발사업’, 보건복지부의 ‘질환극복기술개발사업’, 그리고 대구경북과학기술원의 ‘미래선도형특성화연구’의 지원을 받아 수행됐다.
 

연 구 결 과 개 요

LRRTM3 Regulates Activity-dependent Synchronization of Synapse Properties in Topographically Connected Hippocampal Neural Circuits
Jinhu Kim, Dongseok Park, Na-Young Seo, Taek-Han Yoon, Gyu Hyun Kim, Sang-Hoon Lee, Jinsoo Seo, Ji Won Um, Kea Joo Lee, and Jaewon Ko
(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 11th January, 2022)

Synaptic cell adhesion molecules (CAMs) organize the architecture and properties of neural circuits. However, whether synaptic CAMs are involved in activity-dependent remodeling of specific neural circuits is incompletely understood. Leucine-rich repeat transmembrane protein 3 (LRRTM3) is required for the excitatory synapse development of hippocampal dentate gyrus (DG) granule neurons. Here, we report that Lrrtm3-deficient mice exhibit selective reductions in excitatory synapse density and synaptic strength in projections involving the medial entorhinal cortex (MEC) and DG granule neurons, accompanied by increased neurotransmitter release and decreased excitability of granule neurons. LRRTM3 deletion significantly reduced excitatory synaptic innervation of hippocampal mossy fibers (Mf) of DG granule neurons onto thorny excrescences in hippocampal CA3 neurons. Moreover, LRRTM3 loss in DG neurons significantly decreased mossy fiber long-term potentiation (Mf-LTP). Remarkably, silencing MEC-DG circuits protected against the decrease in the excitatory synaptic inputs onto DG and CA3 neurons, excitability of DG granule neurons, and Mf-LTP in Lrrtm3-deficient mice. These results suggest that LRRTM3 may be a critical factor in activity-dependent synchronization of the topography of MEC-DG-CA3 excitatory synaptic connections. Collectively, our data propose that LRRTM3 shapes the target-specific structural and functional properties of specific hippocampal circuits.


연 구 결 과 문 답

이번 성과 무엇이 다른가

본 연구는 흥분성 시냅스 접착단백질인 LRRTM3의 특정 해마 치아이랑 신경회로 특성을 결정하는 최초의 실험적 증거를 제시하였으며, 해마 내 연결된 서로 다른 신경회로 특성이 “연동”되는 새로운 분자기전을 규명하였음.

어디에 쓸 수 있나

해마 치아이랑은 기억, 학습 등 다양한 인지활동과 연관되어 있으며, 관련 신경회로 이상이 생길 경우 다양한 뇌질환이 발병할 수 있음. 본 연구결과는 해마 치아이랑의 특정 신경회로 특성을 정교하게 조절하여 해당 뇌질환 치료제 개발에 새로운 “바이오마커”를 제공함.

실용화까지 필요한 시간과 과제는

본 연구를 통해 규명한 신경회로 연동은 다양한 뇌영역에서 추가 검증이 필요함. 또한 LRRTM3 뿐 아니라 다른 LRRTM 단백질들의 기능의 체계적 분석도 필요함. 이러한 작업이 마무리되는 시점에서 실용화를 검토할 수 있음.

연구를 시작한 계기는

본 연구진은 지난 10여년간 LRRTM 단백질군을 지속적으로 연구하였으며, 특히 2016년에 LRRTM3 낙아웃 생쥐를 제작하여 해마 치아이랑 시냅스 조절에 관여하는 분자기전을 제시하였음. 이후 LRRTM3 조건부 낙아웃 생쥐를 추가로 제작하고 LRRTM3 단백질의 신경회로 기능을 연구하였음.

어떤 의미가 있는가

LRRTM3 단백질이 신경회로/시냅스 특이성을 매개하는 핵심 인자임을 규명한 획기적인 연구성과임. 최근 서로 다른 시냅스 접착단백질들이 서로 다른 신경회로 특성을 결정하는 증거가 나오고 있는 만큼 해당 연구는 시냅스 특이성과 관련된 보편적 작동 방식을 이해 제고에 도움이 될 수 있음.

꼭 이루고 싶은 목표는

뇌기능을 매개하는 신경회로들은 이를 구성하는 다양한 시냅스 특성에 의해 조절되며, 시냅스 특성의 정교한 조절기전이 망가질 경우 뇌질환 발병과 이어짐. 본 연구진은 시냅스 접착단백질과 접착신호를 신경세포 내부로 전달하는 다양한 골격신호단백질들을 연구하고 있으며, 이들 기능을 명확히 규명하여, 궁극적으로 난치성 뇌질환 치료법 개발에 개념적인 진보를 제공하고자 함.
 

내후각피질-해마 치아이랑-해마 CA3 신경회로 연동 조절 분자 기전

[그림] 내후각피질-해마 치아이랑-해마 CA3 신경회로 연동 조절 분자 기전
(그림설명) 해마 치아이랑 내 과립세포는 내후각피질 신경세포로부터 서로 다른 입력신호를 받으며, 신호 패턴에 따라 해마 CA3 영역 신경세포로 신경정보를 전달함. LRRTM3 단백질은 내측 관통로 수반 특정 신경회로에서 특이적으로 작동하며, 내후각피질-치아이랑-CA3 신경회로 간 신경정보 흐름을 연동/조율하는 핵심 인자임. 내후각피질로부터 전달되는 입력 강도에 따라 과립세포 흥분성이 제어되고, 이를 조절하여 치아이랑-CA3 신경회로 특성이 변화하는 실험적 증거를 확보함.

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