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비알코올성 지방간 치료 저해 인자 규명... 치료제 개발 청신호!
의학약학 UNIST (2022-01-12)

마땅한 치료제가 없던 비알콜성 지방간 치료에 청신호가 켜졌다. 그 간 임상 실험에서 비알콜성 지방간 치료제 후보물질들의 약효가 신통치 않았던 원인을 밝혀냈기 때문이다.

UNIST 생명과학과의 최장현·남덕우 교수 공동연구팀은 간 속의 MIR20B라는 유전물질이 지방 분해를 돕는 단백질의 합성(발현)을 억제한다는 사실을 밝혀냈다. 기존 치료 후보물질들은 이 단백질을 활성화 시켜 간에 지방이 축적되는 것을 막는 것을 목표로 했는데, MIR20B가 이 단백질 합성 자체를 방해해 효과가 떨어졌던 것이다. 이 유전물질 억제제를 투입하자 치료 후보물질의 효능이 개선됨을 동물 실험으로도 입증했다. 

비알콜성 지방간은 간에 중성지방이 과하게 쌓여 염증이 생기거나 염증으로 인해 간에 흉터조직이 생기는(간 섬유화) 광범위한 질환이다. 이 흉터조직이 지속적으로 쌓이면 간경변증으로까지 진행된다. 현재까지 효과적인 치료제가 개발되지 않아 가장 많은 치료제 개발 임상 연구가 이뤄지고 있는 질환 중 하나다.

고지혈증 치료제 등으로 쓰이는 파이브레이트 계열 약물을 비알콜성 지방간 치료제로 쓰려는 시도가 많았으나, 간 섬유화 호전 등 조직학적 효과가 없어 임상 단계를 통과하지 못했다. 이 파이브레이트 계열 약물은 PPARA 단백질 활성을 높여 지방 분해를 촉진하는 원리로 작용한다. 

연구팀은 동물 실험을 통해 MIR20B가 PPARA 단백질 발현을 방해해 상용 파이브레이트계 약물인 페노파브레이트(Fenofibrate)의 약효를 억제하고 있음 밝혀냈다. MIR20B는 특정 단백질의 발현을 억제하는 RNA의 한 종류다.

연구팀은 먼저 환자의 간을 분석해 MIR20B와 PPARA 유전체 간 상관관계를 알 낸 뒤 이를 동물실험으로 검증해냈다. 또 MIR20B가 PPARA 단백질 정보가 담긴 전사체(복사본)인 mRNA의 특정부분(3‘UTR)에 작용해 PPARA 단백질 합성을 저해한다는 구체적 과정도 밝혀냈다.

실제로 MIR20B 억제제를 페노파이브레이트와 함께 지방간 모델 동물에 처방할 경우 간 섬유화 개선에 뛰어난 효과를 보였다. 연구를 주도한 최장현 교수는 “단일 약물을 통한 비알코올성 지방간 치료제 개발에는 한계가 있어 최근 복합제 연구가 활발히 이루어지고 있다”며 “MIR20B 억제제와 기존 치료제를 같이 처방하는 것은 효과적인 비알코올성 지방간 치료 요법이 될 수 있다.”고 설명했다.

이번 연구는 한국연구재단과 국가마우스표현형분석사업단(KMPC), UNIST 미래선도프로젝트 사업의 지원을 받아 수행됐으며, 연구 결과는 지난 12월 30일 ‘이라이프 (eLife)’ 온라인판에 발표됐다. UNIST 최장현 교수는 남덕우 교수와 함께 이번 논문의 교신저자로, UNIST 이요한 연구원, 장현준 박사, 김순구 연구원이 공동 1저자로 참여했다.
(논문명: Hepatic MIR20B promotes nonalcoholic fatty liver disease by suppressing PPARA)


연구 결과 개요

1. 연구배경
비알코올성 지방간 질환은 비알코올성 단순 지방간부터 비알코올성 지방간염, 간경변 등을 포함하는 넓은 범위의 질환으로 현재까지 효과적인 치료제가 개발되지 않아 현재 가장 많은 임상시험 연구가 이뤄지고 있는 질환 중 하나이다. 고지혈증 치료제인 파이브레이트 계열의 약물이 비알콜성 지방간의 치료제로써 개발되어 왔으나, 임상 단계에서 섬유화 등 조직학적 호전이 나타나지 않아 임상에 실패 했다. 파이브레이트 계열 약물은 PPARA 단백질을 활성화 시키는 역할의 PPARA 작용제다. PPARA는 간에서 지방의 소모를 촉진시키는 역할을 하는 단백질이다.

2. 연구내용
연구팀은 비알코올성 지방간 환자들의 간을 분석하여 정상간에서 비알코올성 지방간, 비알코올성 지방간염으로 진행하면서 변화하는 miRNA와 유전체들의 상관관계를 네트워크 분석을 통해 확인했다. 그 결과 MIR20B가 비알코올성 지방간 환자들 발병과 진행에 따라 증가함을 확인하고 PPARA의 발현을 억제하고 있음을 확인했다.
MIR20B가 PPARA mRNA 3‘UTR의 특이부분을 인식하여 PPARA의 발현을 억제시킴을 확인 하고 그 결과 간세포에서 지방산의 소비를 줄이는 것으로 확인했다.
실제 비알코올성 지방간 모델 동물에 MIR20B를 주입한 경우 비알코올성 지방간이 악화됨을 확인했고, MIR20B의 저해제인 anti-MIR20B를 주입할 경우 비알코올성 지방간이 개선됨을 확인했다. 특히 페노파이브레이트 (Fenofibrate)와 복합 처방 시 페노파이브레이트가 가지는 한계를 극복하고 비알코올성 지방간을 정상간 수준으로 회복 시켰으며 특히 섬유화 등 조직학적 호전이 잘 나타남을 확인 했다.  

3. 기대효과
현재 비알코올성 지방간의 치료제가 부재한 상황에서 단일 약물을 통한 비알코올성 지방간 치료제 개발이 한계를 보이고 있어 여러 약물의 복합제 연구가 이루어지고 있으며 MIR20B 저해제와의 복합 처방이 효과적인 비알코올성 지방간 치료 방법이 될 수 있다.

MIR20B에 의한 비알코올성 지방간 발병 기전과 MIR20B저해제와 페노파이브레이트 (Fenofibrate)를 복합 처방 했을 때의 효과

그림1. MIR20B에 의한 비알코올성 지방간 발병 기전과 MIR20B저해제와 페노파이브레이트 (Fenofibrate)를 복합 처방 했을 때의 효과.
비만에 의해 체내에서 증가한 MIR20B가 간에서 대사의 핵심 역할을 수행하는 PPARA를 발현을 직접적으로 억제함에 따라, PPARA에 의해 조절되는 몸무게와 인슐린 저항성이 크게 증가한다. 이에 따라 지방산을 산화시켜 에너지를 발생시키는 타겟 유전자들의 발현을 크게 감소돼 비알코올성 지방간의 진행이 촉진된다.  MIR20B 과발현 때문에 PPARA의 작용제로 알려진 페노파이브레이트(Fenofibrate)를 지방간 모델 동물에 투여해도  증상이 개선되지 않는다. 반면 MIR20B 저해제와 페노파이브레이트(Fenofibrate)를 함께 처리 시 뚜렷한 개선 효과가 나타난다. 이를 통해 MIR20B가 비알코올성 지방간 치료에 있어서 중요한 인자임을 알 수 있다.

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