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바이오통신원   
대표적 항암제 시스플라틴의 새로운 비밀 발견...더 강력한 항암제 설계(디자인) 실마리 될 것
의학약학 과학기술정보통신부 (2021-11-24)

수십 년 동안 광범위하게 사용되는 대표적 항암제 시스플라틴*의 새로운 비밀이 밝혀졌다.

    * 시스플라틴(cisplatin) : 핵산에 결합해 구조변화를 유발하는 대표적 항암제

과학기술정보통신부는 홍석철 교수 연구팀(고려대학교 물리학과, 기초과학연구원 분자분광학 및 동력학 연구단)이 대표적 항암제인 시스플라틴의 작용원리를 분자 수준에서 규명했다고 밝혔다.

과학기술정보통신부 개인기초연구(중견연구) 사업 및 기초과학연구원 등의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 핵산 분야 국제학술지 뉴클레익 애시즈 리서치(Nucleic Acids Research)에 11월 24일 게재되었다.

인체의 유전정보가 담긴 이중나선 DNA는 모든 세포의 DNA를 일렬로 나열하면 지구를 250만 번이나 감을 수 있을 정도라지만, 실제 DNA는 실패에 감긴 실처럼 단백질 복합체를 중심으로 이중나선이 감긴 크로마틴*이라는 형태로 고도로 압축되어 눈에 보이지 않는 세포 내 작은 핵 속에 들어있다.

     * 크로마틴(chromatin, 염색질) : 인체 DNA는 세포 내에 히스톤 단백질 복합체에 감겨 염주 목걸이 형태를 띠는데, 이러한 DNA-단백질이 복합된 상태

인체 내 세포의 성장과 사멸은 이러한 크로마틴 구조가 느슨해지고 팽팽해지는 가역적인 새단장(리모델링) 과정을 통해 조절되는데, 시스플라틴이 마치 접착제(fixer)처럼 작용해 크로마틴의 변화를 막아 항암효과를 낸다는 사실이 새롭게 밝혀진 것이다.

연구팀은 세포 내에 존재하는 DNA는 대부분 크로마틴 형태로 존재한다는 점에 주목, 크로마틴이 시스플라틴의 중요한 표적일 수 있다는 가능성을 바탕으로 시스플라틴이 크로마틴과 결합했을 때 크로마틴의 물성 변화를 분자 수준에서 정밀하게 측정하였다.

그 결과 용수철처럼 가역적으로 새단장(리모델링) 되는 크로마틴이 시스플라틴과 결합할 때 영구적으로 탄력성을 잃는 것을 확인하였고, 강하게 잡아당기는 물리적인 자극이나 고농도의 소금물 같은 화학적 자극에도 반응하지 않는 것으로 나타났다.

한편 이러한 크로마틴 변화를 분자 수준에서 실시간으로 포착할 수 있었던 것은 자성트위저* 장비 덕분이었다.

    * 자성트위저 : 단일 생체 분자 물성 측정 및 제어를 위해 개발된 장비로, 자석 간 인력을 이용해서 자석을 부착한 생체 분자에 힘을 가하는 방식으로 설계되어 있어 자석에 의한 힘이 공간적으로 균일하고 대단히 안정적인 용이한 장점이 있다.

실제 생체 환경에서 시스플라틴이 크로마틴을 표적으로 하여 강력한 항암효과를 낸다는 것을 확인하는 한편, DNA 표적 기반 항암제의 개발과 효능 측정 장비로서 자성트위저를 제안한 본 연구는 세종대학교 이남경 교수, 한국과학기술원의 김재훈, 송지준 교수팀, 고려대학교 김준곤 교수팀과의 협력연구로 이뤄졌다.

고려대 홍석철 교수는 “이번 연구의 성과는 시스플라틴의 약리적 표적이 순수한 DNA라기보다는 보다 응축된 상위 구조인 크로마틴 형태일 수 있음을 제안한 것에 의의가 있다” 며,

“DNA를 표적으로 하는 다양한 항암제의 효능 측정과 작용원리 규명 및 강력한 항암제 디자인의 실마리가 될 것으로 기대된다.” 고 밝혔다.


주요내용 설명

<작성 : 고려대학교 홍석철 교수>

키워드
cisplatin, 자성트위저, 크로마틴, 단분자 생물물리, RNA 전사 억제
논문명
Cisplatin fastens chromatin irreversibly even at a high chloride concentration
저널명
Nucleic Acids Research
DOI
10.1093/nar/gkab922
저  자
문현민 박사(제1저자/고려대학교), 박진성 박사(제1저자/고려대학교), 이일범 박사(기타저자/고려대학교), 강영임 석사(기타저자/고려대학교), 정해준 박사과정생(기타저자/고려대학교), 안동주 박사과정생(기타저자/카이스트), 신유미 박사과정생(기타저자/고려대학교), 김민지 박사과정생(기타저자/고려대학교), 김준곤 교수(기타저자/고려대학교), 송지준 교수(기타저자/카이스트), 김재훈 교수(기타저자/카이스트), 이남경 교수(기타저자/세종대학교), 홍석철 교수(교신저자/고려대학교)


1. 연구의 필요성

 ㅇ 시스플라틴(Cisplatin)은 지난 수십 년간 광범위하게 사용되어 온 대표적 항암제이다. 시스플라틴이 핵 속의 DNA와 결합할 때, DNA의 구조를 변형시킨다는 사실이 기존 생화학 및 생물학적 연구 기법을 통해 잘 알려져 있으나, 실제 세포핵 속에 존재하는 크로마틴 구조에 대한 시스플라틴의 반응성과 구조 변형에 대한 이해는 미흡한 상태였다. 

 ㅇ 시스플라틴의 결합에 따른 크로마틴 구조 및 물성 변화는 기존 생화학적 실험 방식에서는 파악하기 매우 어렵다. 따라서, 실제 생체 조건을 재현한 시험관 내 환경에서 크로마틴 분자를 형성하고,  크로마틴 분자 하나하나에 힘을 작용해 구조 및 안정성의 변화를 관찰할 수 있는 단분자 생물물리 연구 기법을 적용할 필요가 있다.

2. 연구내용

 ㅇ 본 연구팀은 실제 세포에서 추출한 크로마틴 형성 단백질을 이용해 시험관 내에서 크로마틴 분자를 형성한 후, 자성트위저를 이용해 크로마틴 분자 하나하나에 힘을 가함으로써 그 물성을 파악하는 기법을 개발하였다. 크로마틴을 구성하는 뉴클레오좀(DNA가 히스톤 단백질에 감겨 생긴 구슬모양 구조체)의 개수와 DNA 사슬의 길이 및 길이 변화를 정밀하게 측정함으로써 크로마틴 구조가 정상적으로 형성되었음을 확인하였다.

 ㅇ 시스플라틴 분자의 결합은, DNA 사슬의 탄성을 변화시키므로 단일 DNA 사슬의 탄성도 변화는 cisplatin의 결합량과 관련된다. 자성트위저를 이용하여 DNA 사슬의 탄성을 측정하면 시스플라틴의 결합량을 잴 수 있다. 이러한 측정을 통해, 생체 환경과 유사한 염 농도 조건에서는 순수한 DNA 사슬에 시스플라틴이 결합하는 것이 현저히 억제됨을 확인할 수 있었다.

 ㅇ 반면 동일한 염 농도 조건에서 시스플라틴은 크로마틴 구조를 비가역적 으로 고정함을 확인하였다. 자성트위저를 이용해 가해준 100 pN 이상의 힘 또는 고농도의 염 처리에 시스플라틴에 의해 고정된 크로마틴 구조는 비가역적으로 유지되었다.

 ㅇ 시험관 내 RNA 전사 실험을 통해 시스플라틴의 결합으로 고정된 크로마틴에서는 전사 효율이 뚜렷이 감소하였고, 이로써 세포 사멸에 관여하는 시스플라틴의 역할을 실험적으로 밝히는 데 성공하였다.

<기존 연구들과의 차별점>

(1) 크로마틴 분자 하나에 직접 힘을 가하고 그 길이 변화를 측정하는 기법을 적용하여 크로마틴의 역학적 안정성을 측정한 것이다. 크로마틴 사슬은 가변적인 용수철처럼 행동하는데, 시스플라틴이 결합한 크로마틴은 아주 강하게 당겨도, 고농도 소금물로 녹이려고 해도 히스톤이 영구적으로 잠겨 탄력성을 잃게 된다.

(2) 이는 유전자 발현에 필요한 크로마틴 리모델링을 불가능하게 하리라는 점을 의미하는데, 시스플라틴이 크로마틴 위에서 일어나는 유전자 발현을 억제함을 보임으로써 입증하였다.

(3) 이로써, 시스플라틴의 표적이 DNA 이중나선 사슬 자체라기보다, DNA의 세포 내 존재 형태인 크로마틴일 것이라는 점을 밝힌 것이다.

3. 기대효과

 ㅇ 본 연구에서는, 크로마틴의 역학적 특성을 측정함으로써 시스플라틴의 작용 원리를 실험적으로 규명하였다. 홍석철 교수는 “기존에 사용되던 생화학 및 생물학적 기법과 달리, 이번 연구에서 활용한 단분자 제어 기법은 시스플라틴의 결합도 및 크로마틴의 구조 안정성을 측정할 수 있어 관련 연구에 적용된다면 새롭고 중요한 정보를 제공할 것이다.”고 밝혔다. 

 ㅇ 최근 개발된 다수의 항암제는 시스플라틴과 유사하게 핵 속 DNA를 표적으로 한다. 홍석철 교수는 “이번 연구는 항암제와 DNA 분자의 작용 원리를 밝히는 기초 연구에만 머물지 않고, 다양한 환경에서 항암제의 반응 효율을 조사하는 데 효과적인 방법을 제시함으로써 향후 유효 물질의 선정과 개발 과정에 유용하게 활용될 것으로 기대된다.”고 말했다.

 ㅇ 또한 “이번 연구를 통해 시스플라틴이 크로마틴을 표적으로 하여 강력한 항암효과를 일으킨다는 점을 알게 되어, 앞으로 유전자 발현을 효과적으로 교란할 수 있는, 크로마틴을 표적으로 하는 항암제를 개발한다면, 항암치료에 크게 도움이 될 것으로 기대된다.”고 밝혔다.
 

자성트위저에 의한 단일 DNA 분자의 역학적 제어

(그림 1) 자성트위저에 의한 단일 DNA 분자의 역학적 제어.
(A) 자석 구슬에 부착된 단일 DNA 분자의 개략도
(B) 자성트위저에 의해 인가된 힘에 따른 DNA 분자 길이 변화 곡선
제공 : 고려대학교 홍석철 교수

크로마틴 구조의 고정을 통한 시스플라틴의 항암 효과를 설명하는 물리적 모델

(그림 2) 크로마틴 구조의 고정을 통한 시스플라틴의 항암 효과를 설명하는 물리적 모델
(A) 자석 구슬에 부착된 단일 크로마틴 분자의 개략도 (B) 인가된 힘과 고농도 염에 의해 붕괴되는 정상 단일 크로마틴 분자 (C) 시스플라틴 결합에 의해 비가역적으로 고정된 단일 크로마틴 분자
제공 : 고려대학교 홍석철 교수


연구 이야기

<작성 : 고려대학교 홍석철 교수>

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

수십 년간 사용되어 온 항암제인 시스플라틴은 DNA 분자에 화학적으로 결합하여 세포의 생명현상을 교란함으로써 약효를 발휘하는 것으로 잘 알려져 있다. 하지만 실제 세포 내에는 다양한 종류의 이온들이 높은 농도로 존재하고, 이는 시스플라틴과 DNA의 결합을 방해할 수 있다. 또한 세포 내에 존재하는 DNA는 대부분 크로마틴 형태로 존재한다. 따라서 본 연구팀은 시스플라틴이 항암제로 작용하기 위해서 DNA 그 자체를 표적으로 하기보다 크로마틴 형태의 DNA를 표적으로 하는 것이라는 가설을 세우고 이를 확인하기 위해 본 연구를 수행하였다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

이번 연구는, 세포내 상태를 모사한 180 mM NaCl의 조건에서 시스플라틴을 크로마틴 분자에  반응시켰을 때, 크로마틴의 구조가 강력히 고정되어 물성이 완전히 변하는 것을 단분자 역학 제어 기법을 통해 직접적으로 관찰한 점이 주목할 만하다. 또한 실제 세포의 경우처럼 크로마틴 상에서 전사를 일으킬 때, 시스플라틴이 크로마틴에 결합하여 전사의 효율을 크게 저해함을 확인하였다. 본 연구는, 시스플라틴이 크로마틴 결합을 통해 생명현상을 심각하게 교란할 것임을 보여준 점에서 기존의 연구결과들과 큰 차별성이 있다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

차후 새로운 항암제를 개발할 때, 크로마틴을 표적으로 하는 것도 매우 효과적일 것으로 기대된다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?

몇몇 개발되고 있는 항암제는 이미 크로마틴 구조를 표적으로 한다는 것이 밝혀진 바가 있다. 이들 항암제의 작용 원리를 분자 수준에서 밝히는 연구도 현재 진행 중이다. 다양한 항암제의 원리를 밝히고, 새로운 가능성을 제시할 수 있는 연구를 진행하고자 한다.

출처: 과학기술정보통신부

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