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[바이오토픽] COVID 백신의 드문 부작용 연구, 왜 이렇게 어려운가?
의학약학 양병찬 (2021-04-05)

COVID-19 백신은 대다수의 사람들에게 안전하고 효과적이다. 그러나 드문 유해사례(rare adverse event)의 원인을 이해하려면 더 많은 연구가 필요하다. 유럽의 경우, 유럽의약청(EMA)은 AZ 백신을 접종받은 사람들 중 극소수에서 발견된 희귀 혈액응고장애를 정밀조사하기 위해 「약물감시 및 위험평가위원회(Pharmacovigilance Risk Assessment Committee)」를 개최하고 있으며, 그 결과는 4월 초에 발표될 예정이다.
 

COVID 백신의 드문 부작용 연구, 왜 이렇게 어려운가?

ⓒ Pixabay


지난 3월 중순, 많은 EU 회원국들은 "일부 백신 접종자들이 혈액응고장애(blood-clotting disorder)에 걸렸다"라고 보고된 후 영국의 옥스퍼드 대학교와 아스트레제네카사(社)가 만든 COVID-19 백신의 배포를 일시적으로 중단했다.

그 결정은 '영국과 EU에서 백신을 접종받은 약 2,000만 명의 그룹에서 25명이 「낮은 혈소판수치와 관련된 중대한 혈전(serious blood clots associated with lowered platelet counts)」을 경험했고, 그중 9명이 사망했다'는 사실에 기반했다. 그러나 유럽 식약청(EMA)은 그 사례들을 평가한 후 "보고된 사례와 AZ 백신 간의 관련성을 단정할 수 없다"라고 말하며 "백신의 이익이 모든 위험을 상회한다"라는 결론을 내렸다. 그 후 많은 나라들이 AZ 백신접종을 재개했지만, 독일은 '270만 명의 접종자 중에서 31명이 중대한 혈전을 경험했다'는 자체적인 안전성감시시스템의 보고에 따라 「60세 미만」에 대한 AZ 백신 접종을 중단했다(참고 1).

이러한 일련의 사태는, 백신접종 후에 발생한 의학적 문제—이것을 유해사례(adverse event)라고 한다—가 백신 자체에 의해 초래됐음을 증명하는 게 얼마나 까다로운지를 극명하게 보여준다. "'백신의 드문 부작용'을 '중증 COVID-19의 위험'과 함께 전달할 때, 공중보건당국자들은 섬세한 균형(delicate balance)을 유지해야 한다"라고 밴더빌드 의대의 캐스린 에드워즈(백신학)는 말했다. "의사들은, 그렇잖아도 일부 지역에서 백신에 대한 망설임(vaccine hesitancy)을 부추기고 있는 백신반대운동(anti-vaccine movement)에 빌미를 제공할까 봐 우려하고 있다. 그와 동시에 연구자들이 인과성(causality)을 확립할 때까지—이는 수년(數年)의 기간이 소요될 수도 있는 지난한 과정이다—, '드물지만 중대한 부작용'의 잠재성을 묵살하지 않는 것도 중요하다."

상관관계는 인과관계가 아니다

이상적인 상황(ideal situation)에서, 하나의 유해사례는 특이적인 실험실 검사(specific lab test)를 이용하여 백신과 직접적으로 관련된 것으로 밝혀질 수 있다(참고 2). 예컨대 폴리오백신의 초기버전—약독화된 바이러스를 이용하여 면역을 촉발했다—중 하나는 '240만 명당 약 1명'꼴로 폴리오를 초래했다. "그 백신에 사용된 바이러스주(strain)는, 백신접종 후 폴리오 발병 사례의 척수액(spinal fluid)에서 분리될 수 있었다"라고 에드워즈는 말했다. "그러므로 그 백신이 폴리오를 초래한 것은 누가 봐도 명백했다."

그러나 대부분의 유해사례에서는 그런 검사가 불가능하다. 왜냐하면 검사의 특이적인 생체표지자(specific biomarker)가 존재하지 않거나, 검사 자체가 비현실적이기 때문이다. 최소한 처음에, 유해사례는 타이밍(한 사람이 백신을 접종받은 후, '어느 시점'에 부작용을 경험함)과만 관련되어 있다. "그러나 유해반응이 백신을 접종받은지 수일(數日)이나 수주(數週) 후에 발생한다면, 그게 정말로 백신에 의해 초래된 것인지를 증명하는 것은 특히 까다롭다"라고 에드워즈는 말했다.

유해사례와 백신 간의 관련성을 밝혀내기 위해, 연구자들은 발생률(백신을 접종받은 사람 중에서 유해사례가 일어나는 비율)과 확률(백신을 접종받지 않은 사람 중에서, 유해사례가 우연히 나타나는 비율)을 비교하는 연구를 수행한다. 또한 그들은, 유해반응을 초래할 수 있는 메커니즘을 결정할 필요가 있다.

10년 동안 풀리지 않은 미스터리

2009년의 「H1N1 인플루엔자—일명 신종플루(swine flu)—팬데믹」 기간 동안, 스웨덴과 핀란드의 공중보건당국은 "H1N1 백신 중 하나인 판뎀릭스(Pandemrix)을 접종받은 어린이들에게 발작수면(narcolepsy)—만성적이고 심신을 황폐화하는 수면장애—위험이 증가한다"라는 경보를 발령했다.

발작수면의 발병률(incident)은 '18,400도스당 1명'이었는데, 이는 우연히 나타날 확률보다 유의미하게 높았다(참고 3). 공중보건 당국자들은 "면역반응을 증진하기 위해 백신에 첨가된 요소—이것을 항원보강제(adjuvant)라고 한다—가 의도치 않은 면역반응을 초래함으로써 발작수면을 촉발했을 수 있다"라고 우려했다. 만약 항원보강제가 정말로 발작수면의 위험 증가에 기여했다면, 미래의 백신을 설계할 때 중요한 고려사항이었을 것이다. 초기연구에서는 "판뎀릭스가 특정 연령대의 발작수면에 정말로 기여했다"라고 제안했지만, 결과가 너무 가변적이어서 광범위한 결론을 도출할 수가 없었다(참고 4).

H1N1 인플루엔자 팬데믹이 끝난 지 10년이 넘었지만, 과학자들은 아직까지도 '판뎀릭스와 발작수면 간의 관련성의 본질'에 완전히 동의하지 않고 있다. 2018년, 신시내티 소아병원의 스티븐 블랙(백신학)과 다국적 연구팀은 "항원보강제 하나만으로는 발작수면의 위험 증가를 설명할 수 없다"라는 내용의 논문을 발표했다(참고 5).

블랙과 연구자들은 「판뎀릭스와 2개의 다른 H1N1 백신(항원보강제를 포함함)을 접종받은 7개국」을 대상으로 '보고된 발병률'과 '배경발병률(background rate)'을 비교했다. (그들은 각국의 H1N1 유병률을 보정하고, '스웨덴과 핀란드에서 경보를 발령한 후, 발작수면을 호소하는 사람들이 늘어났다'는 점을 감안했다.) "그 결과, 단서가 최초로 포착된 스웨덴을 제외하면, 발작수면의 위험이 증가했다는 증거를 발견할 수 없었다"라고 블랙은 말했다.

그러나 국제생물학표준화연맹(IABS: International Alliance for Biological Standardization)은 2018년 벨기에 브뤼셀에서 모임을 가진 후 만장일치로 채택한 보고서에서(참고 6), "발작수면 위험 증가가 보고된 나라에서, 판뎀릭스와 발작수면 증가의 관련성은 일관된 것으로 나타났다"라는 결론을 내렸다. 유해반응의 정확한 메커니즘은 아직 확인되지 않았지만, 그 모임에 참석한 연구자들은 "판뎀릭스와 H1N1 바이러스 간의 예기치 않은 상호작용 때문일 가능성이 높다"라는 의견을 제시했다.

매우 드문 유해사례

COVID-19 백신의 경우, 현재 보급되고 있는 백신들은 정부가 광범위한 사용을 승인하기 전에 수천 명의 참가자들을 대상으로 한 임상시험에서 안전성과 효능을 테스트 받았다. "그 임상시험들은 '백신의 효능'과 '흔한 유해사례'를 평가하도록 설계되었다"라고 호주 빅토리아에서 증거기반의학을 연구하는 힐다 바스티안은 말했다. '임상시험에 대한 인터뷰'에 응한 백신 전문가들은, COVID-19가 일반대중에게 안전하고 효과적이라는 점을 강조하려고 애썼다.

그러나 가장 규모가 큰 임상시험도 극히 드문 부작용—'1만 도스당 한 번'꼴로 일어남—을 탐지하도록 설계되지는 않았다. "현재 수억 명의 사람들이 백신을 접종받고 있다는 점을 감안할 때, 심지어 매우 드문 유해사례—이를테면 심각한 알레르기반응이나 혈전—가 안전성 보고서에 등장하기 시작하는 것은 당연하다"라고 바스티안은 말했다. 따라서 현재의 당면과제는 '어떤 유해사례가 실제로 백신과 관련된 것인지'를 밝혀내는 것이다.

미국의 경우, 국립알레르기감염병연구소(NIAID)는 「mRNA에 기반한 COVID-19 백신」의 알레르기 위험을 이해하기 위한 임상시험을 설계하기 시작했다. 화이자와 바이오앤텍이 공동으로 개발한 mRNA 백신은 '100만 도스당 5번'꼴로, 그리고 모더나가 개발한 mRNA 백신은 '100만 도스당 3번'꼴로 심각한 알레르기반응이 일어나는 것으로 알려져 있다. 알레르기반응을 일으키는 사람들은 주로 여성이며, 알레르기 병력(病歷)을 갖고 있다는 공통점이 있다.

아칸소 의과학대학(UAMS) 리틀록 캠퍼스의 스테이시 존스(알레르기학, 면역학)와 동료들은 '알레르기 병력을 가진 사람과 대조군 사이의 알레르기반응률 차이'를 면밀히 분석하기 위한 연구를 지휘하고 있다. "심각한 알레르기반응은 매우 드물다"라고 존스는 말했다. "만약 신중히 통제된 임상시험에서 심각한 알레르기반응률의 증가가 관찰된다면, '알레르기반응의 본질'과 '알레르기반응의 고위험군'을 파악함으로써, 백신을 접종받는 사람들에게 더 나은 조언을 제공할 수 있을 것이다."

유럽의 경우, 유럽의약청(EMA)은 AZ 백신을 접종받은 사람들 중 극소수에서 발견된 희귀 혈액응고장애를 정밀조사하기 위해 「약물감시 및 위험평가위원회(Pharmacovigilance Risk Assessment Committee)」를 개최하고 있으며, 그 결과는 4월 초에 발표될 예정이다. 결과가 발표될 때까지, 일부 국가들은 AZ 백신에 경고사항을 부착하고 있는 반면, 다른 나라들—예컨대 호주—은 특정 질병을 가진 사람들에 대한 백신접종을 유예하고 있다.

더 나은 모니터링 시스템이 필요하다

현재 전 세계의 공중보건기관들은 나름의 보고시스템—세계보건기구(WHO)의 비지베이스(VigiBase), EMA의 유드라비질런스(EudraVigilance), 미국의 백신유해사례보고시스템(Vaccine Adverse Event Reporting System)—을 통해 잠재적인 부작용을 추적하고 있다. 그 밖의 많은 나라들도 체계적인 시스템을 운용하며, 공중보건 및 의료기관 종사자들로 하여금 백신접종 후 발생하는 부작용 사례를 보고하도록 하고 있다.

"현행 모니터링 시스템은 드문 유해사례의 징후를 포착할 수 있지만, 대부분의 시스템들은 정확한 원인을 결정하도록 설계되지 않았다"라고 블랙은 말했다. "왜냐하면 보고된 유해사례에 대한 데이터만 수집할 뿐, (백신을 접종받지 않은 사람들에게 나타나는 유해사례를 추적하기 위한) 대조군을 설정하지 않았기 때문이다."

백신의 안전성을 더욱 완벽하게 이해하려면, 환자들의 자각증상 보고에 의존할 게 아니라, 전자진료 기록부에서 유해사례 데이터—배경발병률과 백신접종 후 발병률 포함—를 직접 수집할 필요가 있다. 예컨대, 미국질병통제예방센터(CDC)는 백신안전성데이타링크(Vaccine Safety Datalink)를 통해 미국 전역의 9개 의료기관에서 관련 데이터를 실시간으로 수집하고 있다. 2018년 개최된 IBAS 모임에서 만장일치로 채택된 보고서에서, 연구자들은 "활발히 작동하는 국제적 모니터링시스템 네트워크(international network of active surveillance system)을 확립해야만, 공중보건 기관들이 데이터를 더욱 쉽게 공유하고, 나아가 유해반응의 원인을 신속하고 정확하게 결정할 수 있다"고 제언했다.

"'활발한 모니터링 시스템'과 '표적지향적 임상시험'이라는 쌍두마차는 현행 COVID-19 백신의 안전성 보장을 위해서만 중요한 게 아니다"라고 존스는 말했다. "그것들은 공중보건 정책입안자들에게 '추가접종이나 (어쩌면 팬데믹 이후 필요할 수 있는; 참고 7) 연례적 백신접종의 안전성'에 관한 정보를 제공할 수 있다."
 

※ 참고문헌
1. https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=329184&SOURCE=6
2. https://doi.org/10.1016%2Fj.vaccine.2012.04.005
3. https://doi.org/10.1016%2Fj.smrv.2017.06.006
4. https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=261934
5. https://doi.org/10.1016%2Fj.vaccine.2018.08.008
6. https://doi.org/10.1016%2Fj.biologicals.2019.05.005
7. https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=327952&SOURCE=6

※ 출처: Nature https://www.nature.com/articles/d41586-021-00880-9

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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