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[바이오토픽] 바이러스 벡터, 유전자요법 임상시험 실패의 누명 벗어
의학약학 양병찬 (2021-04-01)

바이러스 벡터, 유전자요법 임상시험 실패의 누명 벗어

Three essential tools for human gene therapy: AAV and lentiviral vectors are the basis of several recently approved gene therapies. Gene editing technologies are in their translational and clinical infancy but are expected to play an increasing role in the field. / ⓒ Science (참고 1)


1. 3월 10일 한 업체가 "한 환자의 겸상적혈구병(sickle cell disease)을 치료하기 위한 유전자요법에 사용된 변형 바이러스가, 나중에 백혈병을 초래한 주범이 아닐 가능성이 배우 높다"라고 발표한 후 유전자요법 연구자들은 안도의 숨을 쉬고 있다.

지난 2월 16일 발표한 백혈병 발병사례(참고 2; 한글번역)로 인해, 블루버드바이오(Bluebird Bio)는 두 건의 겸상적혈구병 임상시험을 중단하고, 그와 유사한 베타지중해빈혈(beta-thalassemia) 치료제의 판매를 일시적으로 중단했었다. 그 다음 주, 미국식품의약국(FDA)은 블루버드바이오가 진행하는 두 건의 겸상적혈구병과 두 건의 베타지중해빈혈 임상시험을 중단시켰다.

그러나 다양한 실험실 연구를 거쳐, 블루버드바이오의 최고과학책임자(CSO)인 필립 그레고리는 3월 10일 "우리가 사용한 BB305라는 렌티바이러스 벡터(lentiviral vector)가 백혈병의 발병에 기여했을 가능성은 매우 낮다"라는 내용의 보도자료를 발표했다(참고 3). 현재 블루버드바이오는 FDA와 임상시험 재개 문제를 논의하고 있다.

블루버드바이오는 변형된 렌티바이러스를 이용하여, 치료용 유전자(curative gene)를 환자의 혈액줄기세포(blood stem cell) 속의 염색체에 삽입하는 전략을 구사한다. 약 20년 전, 한 임상시험에서 유전성면역장애(inherited immune disorder) 환자들의 혈액줄기세포를 치료하기 위해 상이한 바이러스 벡터를 사용했는데, 그중 여러 명이 나중에 백혈병에 걸린 적이 있었다.

그러나 블루버드바이오는 이번에 "우리의 겸상적혈구병 임상시험에서는 그런 일이 일어나지 않았다"라고 고 부인했는데, 자초지종은 다음과 같다. 동사(同社)는 2월 25일(참고 4), "그 환자의 백혈병 세포를 분석해 보니, 일부 백혈병 유전자에서 '알려진 변이'와 그 밖의 변화가 발견되었는데, 그런 변화들—백혈병에서 전형적으로 발견된다—이 암에 기여한 것으로 보인다"라고 밝힌 적이 있었다.

그것은 렌티바이러스 벡터의 역할을 완전히 배제하지 않는 것으로, 블루버드바이오는 그 이전에 '렌티바이러스가 자신의 DNA를 환자의 백혈병 세포에 삽입했다'고 말한 적이 있었다. 그러나 동사는 3월 10일, "문제의 DNA가 삽입된 곳은 VAMP4인데, 그 유전자는 암과 무관하다"라고 보고했다. 더욱이 정밀분석 결과, VAMP4에 삽입된 DNA는 주변의 유전자들을 전혀 활성화/비활성화시키지 않은 것으로 밝혀졌다고 한다.

UCLA의 유전자요법 연구자인 도널드 콘은 블루바이오의 결론에 동의했다. "삽입된 DNA가 통합부위(integration site) 근처에 존재하는 유전자의 발현에 영향을 미쳤다는 증거는 없다"라고 그는 말했다. "이번 사례는 수년 전 일어났던 사례와 전혀 다르다." (콘은 블루버드바이오에 자문을 제공하는 여러 명의 학술연구자 중 한 명이다. 블루버드바이오는 콘에게 자문료를 지급하지만, 그에 따르면 자문료가 자신의 의견에 영향을 미치지는 않았다고 한다.)

블루버드바이오는 2월 16일 또 한 건의 사례를 보고했었는데, 그 내용인즉 "다른 환자 한 명이 골수형성이상증후군(myelodysplastic syndrome)이라는 전백혈병(preleukemic)에 걸렸다"라는 것이었다. 그러나 블루버드바이오는 그때의 우려를 번복했다. 즉, 그 환자에게서 약간의 가능성 있는 징후—빈혈, 일부 골수세포에 존재하는 과잉염색체(extra chromosome)—가 포착됐던 것은 사실이지만, MDS를 시사하는 비정상적 골수세포를 보유하지 않았던 것으로 밝혀졌다는 것이다.

2. 유니큐어(uniQure)는 3월 29일 "유전자요법에서 널리 사용되는 바이러스가, 한 임상시험에 참가한 혈우병(hemophilia) 환자의 간암을 초래했을 가능성이 매우 낮다"라는 결론을 내렸다.

2020년 12월 발생했던 간종양 사례(참고 5; 한글번역)는 "DNA 고리를 환자의 간세포로 운반하는 데 사용되는 아데노관련바이러스(AAV: adeno-associated virus)가 우연히 한 암유전자(cancer gene)의 스위치를 켰을지 모른다"라는 우려를 제기했었다.

그러나 유니큐어의 연구팀이 그 환자의 종양세포를 검사한 결과(참고 6), 유전체 속에 AAV가 삽입된 세포의 비율은 극소수(0.027%)에 불과하며, 그나마 여기저기에 아무렇게나 흩어진 것으로 밝혀졌다고 한다. 만약 AAV가 하나의 세포를 자극하여 걷잡을 수 없이 증식하게 만들었다면, 바이러스의 DNA가 많은 종양세포의 동일한 부분에서 포착되어야 한다.

또한 문제의 환자는 종양세포 속에 '알려진 암변이'뿐만 아니라 간암의 위험요인(장기적인 B형 및 C형 간염)을 보유하고 있었다.

"이번 발표는 'AAV가 유전체에 끼어든 사건'이 간종양의 주범일 가능성이 낮다는 결론을 뒷받침한다"라고 필라델피아 소아병원(Children’s Hospital of Philadelphia)에서 혈우병의 유전자요법을 연구하는 데니스 사바티노는 말했다. "이것은 유전자요법 분야에 희소식이다."

유니큐어의 발표는 또 다른 업체인 블루버드바이오가 "렌티바이러스벡터가 겸상적혈구병 유전자요법의 임상시험에 참가한 환자에게 백혈병을 초래하지 않았다"라고 발표한 지 3주가 채 안지나 나온 것이어서 주목을 끈다. 블루버드바이오와 유니큐어 공히, FDA가 자신들의 임상시험에 대해 내렸던 중단 조치를  해제해 주기를 바라고 있다.
 

※ 참고문헌
1. https://science.sciencemag.org/content/359/6372/eaan4672/
2. https://www.sciencemag.org/news/2021/02/gene-therapy-trials-sickle-cell-disease-halted-after-two-patients-develop-cancer (한글번역 https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=327822&SOURCE=6)
3. https://investor.bluebirdbio.com/news-releases/news-release-details/bluebird-bio-provides-updated-findings-reported-case-acute
4. https://www.biopharmadive.com/news/bluebird-reveals-new-details-on-cancer-cases-in-gene-therapy-trial/595787/
5. https://www.sciencemag.org/news/2020/12/liver-tumor-gene-therapy-recipient-raises-concerns-about-virus-widely-used-treatment (한글번역 https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=325982&SOURCE=6)
6. https://tools.eurolandir.com/tools/Pressreleases/GetPressRelease/?ID=3890956&lang=en-GB&companycode=nl-qure&v=ticker

※ 출처:
1. Science https://www.sciencemag.org/news/2021/03/viral-vector-unlikely-be-cause-leukemia-gene-therapy-patient
2. Science https://www.sciencemag.org/news/2021/03/experimental-gene-therapy-hemophilia-probably-did-not-cause-patient-s-liver-tumor

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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  댓글 2 댓글작성: 회원 + SNS 연동  
회원작성글 효옹  (2021-04-01 22:01)
1
뒤에서 두번째 문단
"이번 발표는 'AAV의 통합사건이 간종양의 주범일 가능성이 낮다'는 결론을 뒷받침한다"라고 필라델피아 소아병원(Children’s Hospital of Philadelphia.)에서 혈우병의 유전자요법을 연구하는 데니스 사바티노는 말했다. "이것은 유전자요법 분야에 희소식이다."
의 원문은

The findings “support the conclusion that an AAV integration event was not likely responsible” for the liver tumor, says hemophilia gene therapy researcher Denise Sabatino of the Children’s Hospital of Philadelphia. “This is good news for the field.”
입니다. 여기서 AAV integration이란 앞에서 나오는 것 처럼 Adenovirus의 vector가 genomic DNA에 끼어들어가서 지속적으로 복제되는 것을 의미합니다. 한글로 다른 용어가 딱히 생각나진 않지만 통합사건은 좀 어색하긴 하네요
회원작성글 BRIC  (2021-04-02 10:36)
3
안녕하세요. 효옹님
글을 세심히 읽으시고, 조언을 주셔서 감사합니다. 연재자께 논의를 드려 해당 내용을 수정하였습니다.
따뜻한 관심 다시 한번 감사드립니다.
BRIC 드림
 
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