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면역세포 공격 피하는 암세포의 비결, 사이토카인 장벽 규명
의학약학 한국연구재단 (2021-01-07)

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<아주대학교 박태준 교수, 김장희 교수>


국내 의료진이 면역세포의 공격으로부터 암세포를 지켜주는 화학적 장벽의 존재를 밝혀냈다. 종양내부로 면역세포가 침투하는 것을 방해하는 장벽의 존재를 밝힘으로써 면역세포로 암세포를 공격하는 면역항암제의 낮은 반응성을 보완할 실마리가 될 것으로 기대된다.

한국연구재단은 박태준 교수·김장희 교수·최용원 교수(아주대학교 의과대학) 연구팀이 대장암에 존재하는 노화종양세포*가 면역세포의 종양 내 침투를 방해하고 면역세포의 활성을 약화시켜 대장암 진행에 우호적인 환경을 만드는 것을 밝혔다.
    ※ 노화종양세포 : 더 이상 증식하지는 않지만 다양한 물질을 분비하는 세포

노화세포는 분열은 멈췄지만 대사활동이 왕성해 다양한 물질을 분비하는데 여러 질병에서 이로 인한 미세환경 변화가 보고되고 있다. 

진행성 암에서도 이러한 노화종양세포의 존재가 알려져 있지만 암의 진행에 어떤 영향을 미치는지는 잘 알려지지 않았다.

연구팀은 수술로 절제된 대장암 조직에서 노화종양세포의 존재를 확인하고, 나아가 노화종양세포가 많이 분포한 조직일수록 암세포를 공격하는 면역세포(세포독성 T세포)의 침투가 둔화된 것을 관찰했다.

원인을 알아내고자 노화종양세포 표면에서 발견되는 분비물들을 유전자분석과 면역조직화학염색법 등을 이용해 조사한 결과 면역세포 기능 저하를 일으키는 사이토카인 두 종류를 밝혀냈다.

케모카인*의 일종인 CXCL12*가 세포독성 T세포의 종양 내 침투를 억제하고, 사이토카인 CSF1*이 면역억제를 유도하는 대식세포의 분화를 촉진시켜 결과적으로 세포독성 T세포의 기능 저하를 일으키는 것을 증명하였다.
    ※ 케모카인(Chemokine) : 세포에서 분비되는 크기가 작은 단백질로 사이토카인(cytokines)의 일종으로 주변세포에 화학주성(chemotaxis)을 통하여 작용한다.
    ※ CXCL12(C-X-C motif chemokine ligand 12) : 케모카인의 일종으로 발생, 면역반응, 염증반응, 종양의 성장 및 전이 등에 관여한다.
    ※ CSF1(Colony Stimulating Factor 1) : 케모카인의 일종으로 면역반응을 억제하는 M2-대식세포의 표현형을 유도한다.

실제 노화종양세포가 존재하는 대장암 생쥐모델에서 케모카인 CXCL12만 억제해도 세포독성 T세포의 종양 내 침투가 증가하고 종양이 현저히 억제되었다.

또한 두 사이토카인 분비를 동시에 억제하자 면역항암제에 반응 하지 않던 대장암 생쥐모델에서 종양의 크기가 현저히 감소하는 것을 관찰, 노화종양세포 제어를 통한 면역항암제 반응성 향상 가능성을 확인하였다.

대장암에 존재하는 노화종양세포가 암의 진행에 관여할 수 있음을 밝힘으로써 면역항암제 반응성이 낮은 대장암 치료를 위해 노화종양세포 또는 노화관련 분비물을 표적으로 하는 새로운 치료전략 연구의 단초가 될 것으로 기대된다.

교육부·한국연구재단이 추진하는 대학중점연구소지원사업 및 기본연구사업과 과학기술정보통신부·한국연구재단이 추진하는 바이오의료기술개발사업(임상의과학자연구역량강화사업) 등의 지원으로 수행된 이 연구의 성과는 국제학술지 어드밴스드 사이언스(Advanced Science) 에 1월 4일 게재되었다.


주요내용 설명

<작성 : 아주대학교 박태준 교수>

논문명
Senescent Tumor Cells Build a Cytokine Shield in Colorectal Cancer

저널명
Advanced Science
키워드
cancer immunotherapy, CD8+ T cells, colorectal cancers, CXCL12, senescent tumor cells (종양 면역치료, 세포독성 T세포, 대장암, CXCL12, 노화종양세포)
저  자
박태준 교수 (교신저자, 아주대학교 의과대학 생화학교실), 김장희 교수 (교신저자, 아주대학교 의과대학 병리학교실), 최용원 교수 (제1저자, 아주대학교 의과대학 종양혈액내과학교실), 김영화 연구교수 (제1저자, 아주대학교 의과대학 생화학교실), 오승엽 교수 (아주대학교 의과대학 외과학교실), 서광욱 교수 (아주대학교 의과대학 외과학교실), 김홍석 교수 (인하대학교 의과대학), 김영삼 석사 (아주대학교 의과대학 생화학교실), 이가연 석사 (아주대학교 의과대학 생화학교실), 윤정은 석사 (아주대학교 의과대학 생화학교실), 박순상 학사 (아주대학교 의과대학 생화학교실), 이영경 박사(아주대학교 의과대학 생화학교실), 박소현 석사 (아주대학교 의과대학 생화학교실), 박유정 석사 (아주대학교 의과대학 종양혈액내과학교실)


1. 연구배경
 ○ 진행성 대장암은 수술 후에도 재발 가능성이 높고, 재발 및 전이를 동반한 대장암은 현재 항암화학요법에도 불구하고 장기 생존율이 극히 저조하여 새로운 개념의 항암제 개발이 필요하다.
 ○ 특히 최근 면역항암제가 다양한 암종에서 새로운 치료효과로 각광받고 있으나, 대장암의 경우 면역항암제에 저항성을 보이는 예가 많아 그 기전을 밝혀내는 것이 중요하다.
 ○ 면역항암제가 치료효과를 나타내기 위해서는 세포독성 T세포가 충분히 종양내로 침투하여 활성 상태를 유지하는 것이 중요한 것으로 알려져 있으며, 이러한 종양 주변 면역세포에 대하여 노화종양세포의 역할에 대한 연구가 거의 없었다.

2. 연구내용
 ○ 수술로 절제된 다양한 병기의 대장암 조직에서 노화종양세포의 분포와 빈도를 조사하여, 노화종양세포가 침윤이 발생하는 정상 조직과 암의 경계부위에서 많이 분포하고, 림프절 전이와 유의한 상관관계를 보인다는 것을 확인하였다. 특히 노화종양세포의 빈도가 높은 대장암 조직일수록, 세포독성 T세포가 종양내로 침투하지 못하고 종양 주변에 존재하는 것을 관찰하였다.
 ○ 이들 노화종양세포가 다양한 노화관련분비표현형(Senescence Associated Secretory Phenotype : SASP)들을 발현하는 것을 RNA 서열분석방법 및 조직면역화학염색법을 이용하여 관찰하였다. 다양한 노화관련 분비 표현형 중 사이토카인(cytokine)의 일종인 CXCL12과 CSF1이 노화종양 세포로부터 과분비되어 세포독성 T세포가 방향성을 상실하여 암 조직으로 충분히 침투하는 것을 방해하고, 면역억제를 유도하는 대식 세포의 분화를 촉진하여 세포독성 T세포의 기능 저하를 야기한다는 것을 실험적으로 증명하였다.
 ○ 더 나아가 CXCL12 과분비로 인한 면역관문억제제에 저항성을 보이는 실험쥐 대장암 세포가 CXCL12과 CSF1 기능을 동시에 억제하였을 경우에 세포독성 T세포의 종양 내 침투가 증가하고 기능이 회복되어 면역관문억제제 치료 저항성이 극복될 수 있음을 증명하였다.
 ○ 또한 사람의 대장암 조직처럼 노화종양세포를 포함하는 대장암 실험쥐 모델에서 CXCL12만 억제하였을 경우에도 세포독성 T세포의 종양 내 침투가 증가하여 종양의 발생빈도와 크기가 현저히  줄어 드는 것을 확인하였다.

3. 기대효과
 ○ 대장암에 존재하는 노화종양세포가 다양한 노화 관련 분비표현형 중 특히 CXCL12와 CSF1 과발현을 통하여 종양 주변 세포독성 T 세포와 대식세포의 기능을 조절하여 암의 진행에 관여할 수 있다는 것을 규명하였다. 현재까지 면역관문억제제에 저항성을 보이는 대장암 치료에 노화종양세포 및 노화관련 분비표현형을 표적으로 하는 새로운 항암치료의 필요성을 제시하여 신약 개발에 단초를 제공할 수 있을 것으로 기대된다.
 

대장암의 종양 면역 억제 과정에서 노화종양세포의 역할

(그림) 대장암의 종양 면역 억제 과정에서 노화종양세포의 역할
대장암에서 종양의 침윤이 일어나는 변연부에서 많이 관찰되는 노화종양세포는 다양한 분비체를 통해 종양 면역억제에 관여한다. 특히 사이토카인 중 하나인 CXCL12과 CSF1은 종양 면역에 중요한 세포독성 T 세포의 종양 내 침투를 억제하고 기능을 저하시켜 T 세포들의 공격으로부터 암세포들을 보호하는 역할을 하여 암의 진행에 도움을 준다.
그림 및 그림설명 제공 : 아주대학교 의과대학 박태준 교수


연구 이야기

<작성 : 아주대학교 박태준 교수>

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

악성종양이 생성된 이후에도 세포 분열을 하지 않는 노화세포가 존재한다는 사실을 선행연구에서 관찰하였으며, 노화종양세포가 종양 주변 면역 세포에 어떤 역할을 하는 가에 대한 궁금증이 생겼다. 연구를 진행하는 과정에 일부 대장암은 노화종양세포가 존재하지 않고, 이 경우 세포독성 T 세포의 침윤이 많다는 점을 착안하여 노화종양세포가 T 세포에 영항을 미쳐 종양 면역 억제에 관련되었을 것이라고 생각하고 연구를 하게 되었다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

노화세포는 전통적으로는 세포분열이 멈춘 상태로, 종양 발생을 억제하는 역할 한다고 여겨지고 있다. 이렇게 세포분열은 억제되어 있지만 대사적으로는 활발한 노화 종양세포가 세포 분열이 활발한 암 조직에 다량 존재한다는 사실이 흥미로웠다. 특히 노화종양세포의 분포가 세포 침윤부분에 존재하고, 그 주변에 종양내로 침투 하지 못하는 다양한 면역 세포들이 존재하는 것이 관찰되어, 노화 종양세포가 종양 주변 면역세포들에 관여한다는 가설을 세우고 연구를 시작하였다. 우선 대장암 조직에 노화종양세포의 빈도가 높을수록 세포독성 T세포의 종양 내 침윤이 감소함을 확인하였고, 이를 매개하는 노화관련분비표현형(SASP: Senescence Associated Secretary Phenotype)중 사이토카인(cytokine)인 CXCL12과 CSF1이 그 역할을 함을 확인하였다. CXCL12과 CSF1이 각각 세포독성 T 세포의 이동과 기능을 억제하고, 이러한 사이토카인을 억제하였을 경우 세포독성 T 세포의 종양 내 침윤이 증가하고 활성이 높아져 면역관문억제제의 저항성을 극복하고 종양을 억제할 수 있다는 것을 세포 배양실험 및 실험쥐 모델을 이용하여 증명하였다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

노화종양세포와 세포 독성 T 세포의 작용기전을 실험적으로 규명하기 위하여 반복적으로 실험을 진행하였는데 한번 채혈한 혈액에서 소량의 세포 독성 T 세포만 얻을 수 있었기 때문에 충분한 양의 T 세포를 말초 혈액에서 얻기 위하여 빈번한 채혈이 요구되었다. 이러한 과정에서 여러 동료연구자들의 적극적인 협조가 필요했으며, 이를 통하여 이번 연구를 수행할 수 있었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

기존의 항암치료는 주로 세포 분열이 빠른 종양세포에 초점이 맞추어져 있다. 그러나 본 연구는 종양세포 뿐만 아니라 증식하지는 않지만 대사적으로 활발한 노화 종양세포도 항암치료의 중요한 표적이 되어야 한다는 근거를 제공한다. 특히 대장암이 면역관문억제제 저항성을 극복하는데 있어 노화종양세포를 표적으로 하는 새로운 치료방법 개발에 단초를 제공할 수 있을 것으로 기대한다. 

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?

노화세포사멸을 유도할 수 있는 방법을 연구하고 있다. 이 연구 및 현재 진행하고 있는 연구결과는 다양한 암에서 노화종양세포가 암의 진행을 촉진시키고, 항암 치료 효과를 억제할 수 있다는 것을 보여준다. 따라서 기존의 항암 치료제와 병행으로 노화종양세포를 타깃으로 하는 새로운 치료방법을 정립하고 이를 환자의 진료에 적용하여 환자의 치료반응  및 예후를 향상시키는 연구를 계획하고 있다.

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

이 연구를 수행하려면 많은 환자분들이 본인의 암 조직 사용에 대한 연구 동의서를 작성해 주셔야 합니다. 더 나은 치료 방법을 연구하기 위하여 흔쾌히 동의를 해주신 여러 환자분들에게 감사의 마음을 전합니다.

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