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과학으로 본 코로나19 (COVID-19)
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[바이오토픽] COVID-19의 경과를 좌우하는 유전자 발견
생명과학 양병찬 (2020-10-14)

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A study of some of the sickest COVID-19 patients, such as those placed on ventilators, has identified gene variants that place people at greater risk of severe disease. / ⓒ istockphoto


코로나바이러스 팬데믹의 수수께끼 중 하나는 "SARS-CoV-2에 감염된 사람들은 대부분 아프지 않은 데, 어떤 사람들은 중증으로 발전하며 심지어 집중치료시설(ICU)에 들어가 생사의 갈림길에 선다"는 것이다. 연령이나 기저질환(예: 비만)이 그런 차이 중 상당부분을 설명하지만, 유전학자들은 그중 일부를 설명하는 '개인의 DNA'를 찾으려고 경쟁을 벌여 왔다. 그리고 마침내 가능성 높은 단서를 얻었다.

영국의 한 연구팀은 2,200명 이상의 COVID-19 환자를 연구하여 가장 심각한 증례와 관련된 유전자변이들을 찾아내고, 기존 약물의 전용(轉用)을 통해 그 문제를 해결할 수 있다고 제안했다. "이번 연구는 매우 흥미롭다. 각각의 유전자들이 잠재적인 치료 표적을 제공한다"고 존스 홉킨스 대학교의 프리야 두갈(유전역학)은 말했다.

이번 연구를 지휘한 에든버러 대학교의 케네스 베일리(ICU 내과의사, 유전학자)는 10월 2일 열린 「COVID-19 숙주 유전학 이니셔티브(COVID-19 Host Genetics Initiative)」라는 온라인 모임(참고 1)에서 연구 내용을 설명했으며, 출판전 서버인 《medRxiv》에도 원고를 업로드했다(참고 2). 그는 이번 연구결과가 치료를 앞당기기를 바라면서도, 이번 발견에서 영감을 얻어 임상시험을 수행하려는 연구자들이 있다면 동료심사 저널에 실릴 때까지 기다려 달라고 당부하고 있다.

질병에 영향을 미치는 유전자를 찾아내는 표준 접근방법에서, 유전학자들은 '특이적 표지자(specific marker)와 질병 간의 관계'를 찾아내기 위해 많은 사람들의 DNA를 대상으로 수백만 개의 표지자 서열(marker sequence)들을 분석한다. 지난 6월 《The New England Journal of Medicine (NEJM)》에 실린 전장유전체 연관성 연구(genomewide association study) 중 하나에서(참고 3), 연구팀은 1,600명의 이탈리아인과 에스파냐인 사이에서 호흡부전(respiratory failure)과 관련된 두 가지 표지자를 찾아냈다. 하나는 혈액형을 결정하는 ABO 유전자에 있었고, 다른 하나는 (대여섯 개의 유전자가 있는) 3번 염색체 신장부에 있었다. 두 가지 표지자는 다른 그룹의 데이터에서도 발견되었는데, 그중에는 23andMe의 DNA 검사(참고 4)에서 나온 것이다.

(1) 이번 연구에서 연구팀은 3번 염색체 영역의 관련성을 재확인하고, (유전체의 다른 부분에 존재하는) 다른 표지자를 추가로 발견했다. 그중 하나는 IFNAR2라는 유전자로, (바이러스가 세포에 침입했을 때 면역방어망을 결집하는 강력한 분자 메신저인) 인터페론 수용체를 코딩한다. 네 명 중 한 명의 유럽인에서 발견된 IFNAR2 변이는 중증 COVID-19의 위험을 30% 증가시키는 것으로 나타났다. 베일리에 따르면, IFNAR2는 지난달 《Science》에 실린 연구결과와 상호보완적이라고 한다. 그 연구에서는, (IFNAR2와 다른 7개 인터페론 유전자를 불능화하는) 매우 희귀한 변이가 중증 COVID-19 사례의 약 4%를 설명한다(참고 5; 한글번역)고 보고되었다. 두 연구 모두, 현재 진행되고 있는 인터페론을 이용한 COVID-19 임상시험에 기대감을 불어넣고 있다.

(2) 이번 연구에서 발견된 더 놀라운 표지자는 OAS 유전자로, 바이러스의 DNA를 분해하는 효소를 활성화하는 단백질을 코딩한다. 따라서 OAS 유전자 중 하나에 변이가 일어나면, 그 활성화가 저해되어 바이러스의 증식을 허용하게 된다. 연구팀에 의하면, 이 변이는 인터페론의 유전적 위험인자만큼이나 흔하고 영향력이 강하다고 한다.

(3) 연구팀이 발견한 또 다른 유전자들은 'SARS-CoV-2가 촉발하는 폐손상'에 대한 면역반응을 증강시키는데, 이 면역반응은 그 자체로서 치명적이다. 그중 하나는 DPP9로, 폐질환에 관여하는 것으로 알려진 효소를 코딩한다. 또 하나는 TYK2로, 염증에 관여하는 신호전달 단백질을 코딩한다. 그런데 이 두 가지 유전자가 코딩하는 단백질을 겨냥하는 약물은 이미 사용되고 있다. "DPP9 억제제(DPP9 inhibitor)는 당뇨병 치료제이고, 바리시티닙이라는 관절염 치료제는 TYK2 차단제(TYK2-blocking drug)다. 이번 연구결과는 두 가지 약물을 우선순위에 올려놓을 수 있다"고 베일리는 말했다.

(4) 3번 염색체 영역은 강력한 유전요인의 지위를 여전히 유지하고 있다. 질병과 관련된 변이 하나는 COVID-19 환자의 중증화(重症化) 위험이 두 배 이상으로 증가하기 때문이다. 진화생물학자들은 지난주 《Nature》에 실린 논문에서(참고 6), 이 영역이 지금으로부터 수만 년 전에 일어난 현생인류와 네안데르탈인의 이종교배에서 유래한다고 제안했다. 그 변이는 현재 유럽인의 16%, 남아시아인의 50%에서 발견된다.

그러나 3번 염색체에서 COVID-19에 개입하는 특이적인 유전자(들)는 아직 밝혀지지 않았다. '변이가 있는 사람'과 '변이가 없는 사람'의 통상적인 폐조직에서 나온 유전자활성 데이터를 분석함으로써, 연구팀은 CCR2 유전자를 지목했다. CCR2는 (염증에서 일익을 담당하는) 사이토카인 단백질의 수용체를 코딩한다. 그러나 지난주 열린 모임에서 논의된 다른 데이터는 SLC6Z20를 지목했다. 이 유전자는 (SARS-CoV-2가 세포에 침입할 때 사용하는 세포 수용체인) ACE2와 상호작용하는 단백질을 코딩한다. "현재, 3번 염색체 숨어 있는 유전자의 정체는 정확히 밝혀지지 않았다"라고 「COVID-19 숙주 유전학 이니셔티브」를 공동으로 이끄는 헬싱키 대학교의 안드레아 가나는 말했다.

(5) 연구팀은 ABO 유전자가 중증 COVID-19에 미치는 영향을 확인하지 못했다. 어떤 연구에서는 유전적 표지자가 아닌 혈액형을 직접 가리키며, "O형은 COVID-19를 예방하는 반면 A형은 COVID-19에 취약하게 한다"고 보고했다. 그러나 "혈액형이 감염 여부에 영향을 미칠 수는 있지만, 중증도(severity)에 영향을 미치는 것은 아니다"라고 스탠퍼드 대학교의 마누엘 리바스(유전학)는 말했다. "어쨌든 O형은 고작해야 약간의 보호 효과를 발휘할 뿐이다." 한편 NEJM 연구의 공저자인 크리스티안-알브레히트 대학교의 안드레 프랑케(유전학)는 이렇게 말했다. "O형임에도 불구하고 사망한 사람들이 수두룩하다. O형은 당신에게 아무런 도움이 되지 않는다."

(6) 연구자들은 더 많은 'COVID-19 위험 유전자'가 발견되기를 기대하고 있다. 베일리가 영국에서 입력한 데이터를 풀링한 후, 「COVID-19 숙주 유전학 이니셔티브」는 또 하나의 유전자를 발견했다. 그것은 폐암에 관여하는 것으로 알려진 FOXP4다. 그리고 지난주 《medRxiv》에 업로드한 논문에서(참고 7), Ancestry.com은 "종전에 인플루엔자의 효과와 관련된 것으로 알려졌던 유전자가 남성의 COVID-19 중증도를 선택적으로 증가시키며, 남성의 사망 위험을 증가시킨다"고 보고했다.

(7) 유전학자들은 미국과 영국의 흑인들이 백인보다 COVID-19에 취약한 원인을 아직 밝혀내지 못했다. 대부분의 아프리카계 후손들은 3번 염색체의 변이를 보유하고 있지 않다. 연구자들은 사회적제적 요인과 기저질환이 그 원인을 더 잘 설명한다고 제안하고 있지만, 많은 프로젝트(베일리의 연구 포함)에서는 강력한 유전요인을 찾아내기 위해 비유럽인들을 더 많이 모집하고 있다. 일례로, 이번달 말에 열릴 미국인간유전학회(American Society of Human Genetics)의 온라인 초록에서(참고 8), 리제네론은 "주로 아프리카계 후손들의 중증화 위험을 증가시키는 유전체 영역을 발견했다"고 보고했다.

"설사 더 많은 유전적 위험인자가 발견되더라도, 다른 요인들에 비해 전반적인 영향력은 미미할 것이다"라고 두갈은 말했다. 그러나 베일리의 연구와 같은 연구는 질병의 밑바당에 깔린 생물학을 밝혀내고 더 나은 치료법에 영감을 제공할 것이다. "유전학이 맨 앞에서 우리를 이끌지는 않겠지만, 우리에게 더 많은 기회를 제공할 것이다"라고 그는 덧붙였다.

 

※ 참고문헌
1. https://www.covid19hg.org/blog/2020-10-05-october-2-2020-meeting/
2. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.09.24.20200048v2
3. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2020283
4. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.09.04.20188318v1
5. https://www.sciencemag.org/news/2020/09/hidden-immune-weakness-found-14-gravely-ill-covid-19-patients (한글번역 https://ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=322234&SOURCE=6)
6. https://www.nature.com/articles/s41586-020-2818-3
7. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.10.06.20205864v1
8. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9070/presentation/3855

※ 출처: Science https://www.sciencemag.org/news/2020/10/found-genes-sway-course-coronavirus

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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