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면역항암치료 후 간암 급성진행 현상 규명
의학약학 한국연구재단 (2020-09-14)

국내 연구팀이 간암 환자에 면역항암치료를 시행할 때 주의해야 할 환자군을 선별할 실마리를 찾았다.

면역항암치료는 부작용이 적어 전신상태가 나쁜 고령의 환자에도 적용할 수 있지만, 극소수의 환자에서 오히려 암이 빠르게 악화되는 급성진행현상이 나타난다고 알려져 있었다.

한국연구재단은 전홍재, 김찬 교수 연구팀(차의과학대학교 분당차병원)이 세브란스병원, 삼성서울병원 연구팀과 함께 간암 면역항암치료 후 암이 급속도로 악화되는 급성진행 현상을 규명했다고 밝혔다.

10여 년 전 부터 도입되어 폐암, 간암, 신장암 등에서 사용되는 면역항암제는 환자 가운데 20~30%에서만 효과가 나타나는 낮은 반응성 이외에도 어떤 경우 암의 급성진행 현상(hyperprogression) 또한 발생할 수 있다는 것이 문제였다.

이에 연구팀은 국내 암사망률 2위로, 세계적으로 면역항암치료가 빠르게 보급되고 있지만 아직 암의 급성진행 현상에 대한 체계적이해가 부족한 간암에 주목했다.

간암에서 면역항암제 사용 후 급성진행 현상이 존재하는지, 존재 한다면 어떠한 임상적 특성이 있는지, 어떤 간암 환자군에서 급성진행 가능성이 높은지를 밝힌 것이다.

연구팀은 면역항암제 또는 표적치료제, 그리고 치료를 받지 않은 국내 간암 환자를 분석한 결과, 면역항암제 치료를 받은 189명의 환자 중 24명, 약 10명 중 1명의 비율(12.6%)로 급성진행 현상이 나타날 수 있음을 알아냈다. 또한 면역항암제 치료를 받은 간암 환자에서만 급성진행 현상을 확인할 수 있었다.

급성진행 환자에서는 면역항암제 치료 전후 암성장율과 암성장 키네틱이 모두 4배 이상 증가했다. 또한 면역항암치료 시작일 로부터 사망까지의 평균기간이 59일에 불과한 것으로 나타났다.

면역항암치료 시작 직전 혈액검사에서 호중구/림프구의 비율(NLR)이 높을수록 치료반응율이 급격히 감소하는 반면, 급성진행의 확률이 급증하였다. NLR이 2미만인 환자의 경우 급성진행률은 0%인 반면, NLR이 6보다 클 경우에는 급성진행률은 46%에 육박하였다.

호중구/림프구 비율은 혈액 내 면역반응에 중요한 백혈구의 일종인 호중구와 림프구의 상대적인 비율로 일반적으로 진행하는 혈액검사를 통해 손쉽게 확인 가능하다.

일반혈액 검사로 급성진행 현상을 예측하는데 도움이 될 표지를 찾아낸 이번 연구결과가 간암 면역항암치료의 최적화를 위한 단초가 될 것으로 기대된다. 한편 연구팀은 급성진행 환자들의 혈액을 보다 정밀하게 프로파일링하고 면역항암제 치료 내성과 관련된 인자를 규명하고자 후속연구를 진행하고 있다.

과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구지원사업(신진연구, 중견 연구)의 지원으로 수행된 이번 연구는 유럽간학회지 ‘저널 오브 헤파톨로지’(Journal of Hepatology) 최신호에 게재되었다.

주요내용 설명

<작성 : 차의과학대학교 전홍재 교수>

논문명
Hyperprogressive disease during PD-1 blockade in patients with advanced hepatocellular carcinoma
저널명
Journal of Hepatology
, IF 백분율(저널별) 상위 2.3%, IF 20.582(JCR 2019)
키워드
programmed cell death protein 1 (PD-1), hyperprogressive disease (HPD), hepatocellular carcinoma (HCC), nivolumab.
저  자
전홍재 교수 (교신저자/차의과학대학교 분당차병원),
김찬 교수 (제1저자/차의과학대학교 분당차병원)

1. 연구의 필요성
○ 면역항암제는 10여 년 전부터 암환자 진료에 본격적으로 도입되기 시작하여, 현재는 폐암, 간암, 신장암 등 15가지 이상의 암에서 널리 사용되고 있는 3세대 항암치료법이다.
○ 가장 대표적인 면역항암제는 면역관문억제제로 지미 카터 미국 전 대통령을 피부암 말기에서 완치시키면서 유명해졌다. 2015년 8월 지미 카터 미국 전 대통령은 90세의 나이로 간과 뇌로 전이된 말기 흑색종을 진단받았다. 너무 고령이어서 일반적인 항암제를 사용하기 어려웠고, 암의 진행이 빨라 석 달을 넘기지 못할 것으로 예상되었다. 하지만 그는 당시에 막 출시된 면역관문억제제로 치료받았고, 암이 극적으로 줄어들어, 5년이 지난 지금까지도 건강히 생존해 있다.
○ 이처럼 면역관문억제제는 일반적인 항암치료에 비해서 부작용이 적어 고령에서도 비교적 안전하게 사용할 수 있고, 한번 효과가 나타나면 그 효과가 오래 유지될 수 있다는 장점이 있다. 그래서 최근 5년간 전세계적으로 수요가 폭발적으로 늘어나고 있고, 점점 더 많은 환자들이 면역항암제 치료를 받으려 하고 있다.
○ 하지만 이러한 면역항암제도 단점이 없는 완벽한 치료법은 아니다. 우선 면역항암제는 매우 고가임에도 면역항암제 단독으로는 치료 반응률이 20~30%정도에 불과하다는 점이 한계이다. 또 예상하지 못했던 문제는 소수이긴 하지만 면역항암제 치료 후에 암의 진행이 억제되는 것이 아니라, 오히려 가속화 되는 암의 급성진행 현상(Hyperprogression) 또한 보고된다는 점이다. 특히 국내 암사망률 2위인 간암의 경우, 전세계적으로 면역항암치료가 빠르게 보급되고 있지만, 현재까지도 암의 급성진행 현상에 대한 체계적인 연구가 전무하였다.
○ 이에 본 연구진은 이번 연구를 통해 간암에서 면역항암제 사용 후 급성진행 현상이 존재하는지, 만약 존재한다면 어떠한 임상적인 특성을 가지며, 어떤 간암 환자군이 이러한 급성진행의 가능성이 높은지에 대해 규명하였다.

2. 연구내용
○ 차의과학대학교 분당차병원 전홍재, 김찬 교수 연구팀은 세브란스병원, 삼성서울병원 연구팀과 함께 면역항암치료를 받은 국내 간암 환자들을 분석하여 10명중 1명의 비율로 급성진행 현상(Hyperprogression)이 나타날 수 있다는 것을 규명하였다. 이 연구결과는 간분야 세계 최고 권위의 학술지인 유럽간학회지 Journal of Hepatology, IF 20.582)에 최신호에 게재되었다.
○ 연구진은 면역항암제 치료를 받은 환자, 표적치료제 치료를 받은 환자, 아무 치료도 받지 않은 환자를 모두 비교분석하였는데, 면역항암제 치료를 받은 간암 환자에서만 급성진행 현상을 확인할 수 있었다.
○ 이러한 급성진행 환자에서는 면역항암제 치료 전후의 암성장율과 암 성장 키네틱이 모두 4배 이상 증가하였다. 특히 해당 환자들은 전체 생존 기간이 59일에 불과할 정도로 매우 나쁜 예후를 보여주었다.
○ 연구진은 일반혈액검사가 이러한 급성진행 현상을 예측하는데 도움이 된다는 사실 또한 확인하였다. 특히 면역항암치료 시작 직전의 혈액 검사에서 호중구/림프구의 비율(NLR)이 높을수록 치료반응율이 급격히 감소하는 반면, 급성진행의 확률이 급증하였다. NLR이 2미만인 환자의 경우 면역항암제 치료반응률이 21%, 급성진행률은 0%인 반면, NLR이 6보다 클 경우에는 치료반응률이 7.7%에 불과하고, 급성진행률은 46%에 육박하였다. 높은 NLR 수치가 면역항암제에 대한 나쁜 반응과 관련되는 것은, 이 수치가 암환자 인체 내 면역억제 반응과 면역활성 반응의 균형을 보여주는 간접적인 지표이기 때문인 것으로 추정된다.
○ 연구를 주도한 전홍재 교수는 “모든 치료 에는 명과 암이 따르는데 면역항암제 또한 예외가 아니다. 일부 환자에서는 드라마틱한 치료 반응을 보이지만, 그 반대되는 경우 또한 존재한다. 특히 치료 시점에서 NLR이 높은 간암 환자의 경우에는 급성진행의 가능성을 항상 염두에 두고 세심한 관찰을 하면서 면역항암제 치료할 필요가 있다”고 밝혔다.
○ 또한 주연구자로 참여한 김찬 교수는 “NLR 수치는 진료실에서 일반적인 피검사로도 쉽게 확인할 수 있는 간편한 지표이다. 특히 이번 연구에서는 간암 환자를 대상으로 분석하였지만, 위암, 방광암 등 다음 암에서도 비슷한 양상이 재현되는 것을 확인하였다. 따라서 면역항암제 치료를 받는 다른 암환자들에서 참고해 볼 필요가 있다”고 밝혔다.

3. 연구성과/기대효과
○ 지금까지 대부분의 연구가 면역항암제에 도움을 받을 수 있는 환자를 찾는 것이었다면, 이번 연구에선 면역항암치료 시 주의해야 할 간암 환자군을 규명하였다. 향후 면역항암치료의 명과 암 모두를 고려한 신중한 간암 환자 선별과 치료가 가능해질 것으로 기대된다.
○ 또한 본 연구팀에서는 후속연구로서 면역항암제 치료 후 급성진행을 보이는 환자들의 혈액을 더 정밀하게 면역 프로파일링하고, 면역 항암제 치료 내성과 관련된 면역억제 인자를 규명하는 연구를 진행중 이다. 향후 면역항암치료의 한계를 극복할 수 있는 좋은 치료 방안을 제시할 것으로 기대된다.

 

면역항암치료 후 발생하는 간암의 급성진행

(그림1) 면역항암치료 후 발생하는 간암의 급성진행
진행성 간암에서 면역항암치료를 진행할 경우 10명 중 1명의 비율로 암의 성장속도가 치료 이전에 비해 4배 이상 빨라지는 급성진행 현상이 발생하며, 이들 환자들은 암의 빠른 진행으로 인해 후속치료의 기회를 갖지 못하고 사망에 이를 정도로 나쁜 예후를 가지게 됨. 특히 이러한 급성진행은 호중구-림프구 비율 (neutrophil-lymphocyte ratio)이 높은 간암 환자에서 주로 발생하는 것으로 확인됨

출처 : 차의과학대학교 분당차병원 혈액종양내과 부교수 전홍재

간암의 급성진행을 보여주는 간암 환자의 CT 사진

(그림2) 간암의 급성진행을 보여주는 간암 환자의 CT 사진
면역항암치료를 받는 간암 환자의 CT 스캔상 밝게 보이는 간암 병변(파란색 화살표)이 면역항암치료 후 급속이 확장되는 것을 확인할 수 있다.

출처 : 차의과학대학교 분당차병원 혈액종양내과 부교수 전홍재

호중구/림프구의 비율(NLR 수치)에 따른 간암 치료 반응률 및 급성진행 발생 빈도

(그림3) 호중구/림프구의 비율(NLR 수치)에 따른 간암 치료 반응률 및 급성진행 발생 빈도
면역항암치료전 호중구/림프구의 비율(NLR 수치)이 6이상인 경우 면역항암제 치료반응률이 7.7%에 불과한 반면 급성진행 발생 빈도는 46%에 달함.

출처 : 차의과학대학교 분당차병원 혈액종양내과 부교수 전홍재

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