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[의학계의 Spectaculum: 임상시험] 망하기 직전 바이오테크가 5조원 가치가 된 이야기
의학약학 Mr. S (2020-09-10)

숨어서 잠자던 약이 눈을 뜨다.

BTK inhibitor (이브루티닙)의 공유결합 모식도

 

“뭐 하나 약을 더 같이 파실 것은 없으세요?”

“그럼 이 약은 저희가 실험할 때 쓰려고 만든 약인데, 같이 가져가시지요”

1998년 창업된 셀레라 (Celera Corporation, 창업자: 크레이그 벤터)는 인간 게놈 프로젝트(Human genome project)로 얻어낸 유전자 정보를 통해서 돈을 벌려는 회사였다. 그렇지만 세상은 그렇게 쉽지 않았고, 유전자 정보를 제공하는 방식의 사업은 성공하지 못했다 [1]. 벤터는 회사를 유지하기 위해 신약을 찾기 위해 노력하였고, 2001년 셀레라는 1740억 원 (1억 7400만 달러)를 주고 신약개발 회사인 액시스 (Axys Pharmaceutical Inc)를 인수한다. 

이후 셀레라에서는 BTK라는 유전자에 단단히 달라붙는 약을 개발하였으나 이 약은 공유결합 (Covelent bond)을 하는 문제가 있어, 연구진들은 다른 약을 개발하기 위해 연구용으로만 활용하였다 [1]. 그 외에도 히스톤 탈아세틸효소 억제제 (이하 HDAC inhibitor) 등 몇 가지 성과가 있었으나 약물 개발은 쉽게 진행되지 않았다. 셀레라는 더 이상 신약개발을 하기보다는 진단기기를 개발하는 쪽으로 방향을 틀었다. 

2006년 셀레라는 임상 1상을 진행하던 HDAC inhibitor 1상 약물을 포함하여 몇 가지 실험용 약물을 파마사이클릭스 (Pharmacyclics)라는 작은 회사에 팔았다 [1].

 

희망찬 시작과 절망

리처드 밀러 (Richard Miller)는 파마사이클릭스 (Pharmacyclics)를 공동창업하기 전에 이미 실리콘밸리 신약 개발과 관련하여서 어느 정도 알려진 인물이었다. 그는 1985년 이미 IDEC라는 신약 바이오테크회사를 창업했었다.  그는 1991년 IDEC를 나와서 조나단 세슬러와 함께 파마사이클릭스를 창업하였고 (1991년), 그는 신약 익사이트린(Xcytrin)의 임상 3상까지 진행하게 된다 (2006년) [1]. 

리처드 밀러는 연구하는 것보다 어려운 것이 투자 받는 것이었다고 이야기한다 (파마사이클릭스의 CEO를 최종 맡게 된 로버트 도건 (Robert Doggan)은 2004년부터 이 회사와 관련하여 투자를 했다고 한다) [2]. 참고로 로버트 도건은 자신의 아들이 뇌암으로 사망하여, 이 뇌전이암 치료약품 개발 회사에 투자하기로 결정했다고 한다 [2].

이 약은 회사의 이름으로도 이미 추정이 가능한데, 텍사피린 (Texaphyrin) 원형 구조 (사이클 구조)에 기반을 둔 모텍사핀 게돌리늄 (Motexafin gadolinium, Xcytrin, 익사이트린)이라는 약이었다 [3]. 이 약은 개돌리늄(Gadolinum, 조영제로 쓰이는 원소)이 포함되어 자기공명영상 (MRI)으로 확인도 가능하면서도 뇌전이 폐암에 누적되어 방사선 치료 극대화를 위한 약물이었다.

익사이트린 약물은 임상 3상까지 통계적 유의미성이 확인되었다고 발표되었으나, 임상시험 지역에 따른 효과의 차이가 있었고 결국 2007년 12월 FDA에서 신약 승인이 거절된다(특히 미국에서 진행된 것만 매우 약물 효과가 좋았다) [4, 5]. 이제 남은 것은 충격과 공포 그리고 파산이었다 [6].


기적처럼 부활한 바이오테크

이 시기에 리처드 밀러는 2006년 셀레라에서 여러 약물 파이프라인을 가져온다.  원래는 임상 1상에 있던 히스톤 탈아세틸효소 억제제만 사려고 하였으나 밀러는 BTK 억제 약물 프로그램 (PCI-32765)에 관심이 많았다고 한다 [1]. 이 약물은 공유결합으로 BTK단백질에 결합을 하여 셀레라에서는 추가 개발을 하던 중이었다. 당시 연구진들은 공유결합하는 이 약물은 환자 치료하는데 부적합하다고 판단했다 [1].
 

파마사이클릭스: “(다급하게) 뭐 하나 약을 더 같이 파실 것은 없으세요?”

셀레라: “그럼 이 약은 저희가 실험할 때 쓰려고 만든 약인데, 백만달러에 가져가시지요.”


이렇게 회사를 바꾸게 된 BTK억제 약물인 PCI-32765는 원래 치료 목표였던 자가면역 질환이 아닌 B세포 혈액종양에 적용되어 2009년 처음 임상 1상 (First in Human)이 시작된다 [1, 7]. 2010년, 약 47명 B세포 혈액종양 환자에 대한 약물 효과는 종양 종류별로 차이가 있었지만 개념 증명으로는 충분한 데이터가 확보되었다 [7]. 

이후 2012년 임상 2상에서 만성림프구백혈병 (Chronic lymphocytic leukemia, CLL)와 맨틀세포 림프종 (Mantle cell lymphoma, MCL)에서 무진행 생존기간(Progression free survival)을 늘리는 효과가 있다는 결과가 발표되었고 이후 2013년 New England Journal of Medicine에 출판되었다 [8]. 2013년 미국 식약처는 “한번 치료를 받았던 맨틀세포 림프종(MCL)”에 대해 먼저 가속 승인 (Acclerated approval)을 허가하였다.

2006년 당시 폐업 직전의 회사”파마사이클릭스”는 2013년 기준으로 50억 달러 가치의 회사가 된다. (당시 환율 기준 약 5조 원) [1].

이어서 2014년 “한번 치료를 받았던 만성림프구백혈병 (CLL)”에 대한 허가 및 “염색체 17번 p의 deletion이 있는 만성림프구백혈병 (CLL)에도 허가를 하였다. 결국 2016년 “만성림프구 백혈병에 대한 첫 번째 치료”로도 승인된다. 다른 B세포 종양으로도 계속 허가는 진행된다 [9].

 

BTK 억제제 하나로 210억 달러에 팔린 회사

2015년 미국 시카고 소재 애브비 (Abbvie)회사는 210억 달러 (당시 환율 기준 약 25조 원)에 파마사이클릭스를 인수하게 된다. 이 계약으로 인해 BTK억제제 약물을 위해 가장 많이 투자하고 개발을 이끌었던 파마사이클릭스의 회장 로버트 도건 (Robert  Doggan)은 35억 달러 (당시 환율 기준 약 4조 2000억 원)을 받게 된다 [2]. 

처음 셀레라에서 BTK억제 약물을 1백만 달러(약 10억 원)에 가져온 것이 9년 만에 3500배가 된 것이다.

 

타겟 질환 스크리닝의 중요성

이 First-in-class BTK억제 약물의 이름은 이브루티닙(Ibrutinib)이다 (단, 공유결합을 하는 약물은 이전에도 아파티닙과 아스피린을 포함하여 몇 가지가 존재했다) [10-12].  처음 셀레라에서 파마사이클릭스에 들어 왔을 때 기존의 류머티스 질환 외에도 다른 질환을 치료 목표로 한 많은 실험들이 진행되었다 [13].  현재 2020년 기준 BTK억제 약물은 세포와 쥐 실험에서는 류머티스 질환도 효과가 있었지만 아직은 사람의 류머티스 질환에 대한 허가는 내려지지 않았다 [14]. 

파마사이클릭스에서 이브루티닙만 성공한 것으로 보인다 [9]. 만약 이 회사가 사온 BTK inhibitor를 류머티스 질환에만 집중했다면 어떤 일이 벌어졌을까? 아니면 바로 직전 FDA 승인에 거부당했던 창업자의 약, 익사이트린 (Xcytrin)에 좀더 투자를 했다면 어떻게 되었을까 (창업자 리처드 밀러는 익사이트린 실패 후에 회사에서 나갔다) [1]? 신약이 하나의 능력이라면, 그 재능에 맞는 분야를 찾아내는 것도 고려해야 할 것이다. 연구자는 물론 CEO의 역할이 중요한 것은 당연하지 않을까?

 

참고문헌:

1. Shaywitz D. The Wild Story Behind A Promising Experimental Cancer Drug. Forbes. Apr 5, 2013.
2. #378 Robert Duggan. 2020/9/9. https://www.forbes.com/profile/robert-duggan/#4e8a5f04526d.
3. Writer TSS. Cancer Fighter: Professor's Personal Battle Leads to Development of New Cancer Drug. College of Natural Sciences The University of Texas at Austin; 17 August 2006. https://cns.utexas.edu/news/cancer-fighter#:~:text=Cancer%20Fighter%3A%20Professor's%20Personal%20Battle%20Leads%20to%20Development%20of%20New%20Cancer%20Drug,-Thursday%2C%2017%20August&text=Jonathan%20Sessler%2C%20Rowland%20Petitt%20Centennial,drug%20and%20medical%20diagnostic%20applications.
4. Mehta MP, Gervais R, Chabot P, Shapiro WR, Patchell RA, Glantz MJ, et al. Motexafin gadolinium (MGd) combined with prompt whole brain radiation therapy (RT) prolongs time to neurologic progression in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with brain metastases: Results of a phase III trial. J Clin Oncol. 2006;24(18_suppl):7014-.
5. Pharmacyclics Receives Non-Approvable Letter from the FDA for Xcytrin for the Treatment of Lung Cancer Brain Metastases. December 2007. https://www.drugs.com/nda/xcytrin_071226.html.
6. Krieger JOLM. Pharmacyclics’ ‘miracle cure’: A cancer drug saves a biotech company. San Jose Mercury News (TNS); January 9, 2016 https://www.seattletimes.com/business/technology/pharmacyclics-miracle-cure-a-cancer-drug-saves-a-biotech-company/.
7. Fowler N, Sharman JP, Smith SM, Boyd T, Grant B, Kolibaba KS, et al. The Btk Inhibitor, PCI-32765, Induces Durable Responses with Minimal Toxicity In Patients with Relapsed/Refractory B-Cell Malignancies: Results From a Phase I Study. Blood. 2010;116(21):964-.
8. Wang ML, Rule S, Martin P, Goy A, Auer R, Kahl BS, et al. Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2013;369(6):507-16.
9. Homepage of Pharmacyclics, Who we are. Pharmacyclics LLC. https://www.pharmacyclics.com/home/who-we-are/history.
10. Davids MS, Brown JR. Ibrutinib: a first in class covalent inhibitor of Bruton's tyrosine kinase. Future Oncol. 2014;10(6):957-67.
11. Ghosh AK, Samanta I, Mondal A, Liu WR. Covalent Inhibition in Drug Discovery. ChemMedChem. 2019;14(9):889-906.
12. Lei J, Zhou Y, Xie D, Zhang Y. Mechanistic insights into a classic wonder drug--aspirin. J Am Chem Soc. 2015;137(1):70-3.
13. Honigberg LA, Smith AM, Sirisawad M, Verner E, Loury D, Chang B, et al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(29):13075.
14. Norman P. Investigational Bruton's tyrosine kinase inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis. Expert Opin Investig Drugs. 2016;25(8):891-9.

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