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소장의 지용성 영양분 흡수 조절 원리 밝혔다
의학약학 기초과학연구원 (2020-08-18)

지방, 지용성 비타민, 약물 등 신체에 필요한 여러 영양분은 소장의 융모 속 ‘암죽관’을 통해 흡수된다. 암죽관은 지용성 영양분을 받아들이는 유일한 통로이며 생명유지에 중요한 역할을 한다. 그러나 암죽관의 형태와 기능이 유지되는 정확한 원리는 밝혀지지 않았다.

기초과학연구원(IBS) 혈관 연구단 고규영 단장(KAIST 의과학대학원 특훈교수) 연구팀은 지용성 영양분 흡수를 담당하는 림프관인 암죽관 조절에 소장을 구성하는 기질세포가 핵심요소임을 규명했다. 암죽관 기능 조절 원리를 밝힘으로써 비만, 당뇨병 등 대사질환 치료에 기여할 것으로 기대된다.

혈관 연구단은 지난 연구에서 융모를 이루는 기질세포 중 하나인 ‘평활근 세포’ 가 암죽관 주위를 둘러싸고 주기적으로 수축하여 암죽관의 지방 흡수를 돕는다는 사실을 밝혔다. 이번 연구에서는 암죽관의 기능 뿐 아니라 형태를 조절하는 새로운 기질세포군을 발견하고 그 원리를 분자생물학적 수준으로 규명하였다.

우선 연구진은 암죽관에 주변 기질세포가 미치는 영향을 알아보기 위해 암죽관 부근을 관찰했다. 그 결과 다양한 기질세포들이 물리적 자극에 반응하는 히포 신호전달경로 물질인 ‘얍/태즈(YAP/TAZ)’단백질을 발현함을 확인했다. 얍/태즈를 과활성시킨 결과 림프관생성물질인 ‘베지에프-C(VEGF-C)’ 분비 증가로 암죽관이 비정상적으로 발아·증식해 지방 흡수 기능이 저하되었다. 반면 얍/태즈 발현을 억제하면 베지에프-C가 감소하여 암죽관이 짧아져 지방 흡수 기능이 저하됐다. 소장 내 기질세포가 암죽관의 형태와 기능 조절에 핵심 역할을 한다는 의미다.

나아가 세포 1개의 유전체를 분석할 수 있는 단일세포 유전체 분석법을 이용해 베지에프-C 분비를 조절하는 새로운 기질세포군을 발견했다. 이들 세포에 소장의 수축·이완운동과 유사한 물리적 자극을 주면 얍/태즈가 활성화되어 베지에프-C 분비가 증가했다. 즉 소장의 주기적 운동이 기질세포의 얍/태즈 활성을 조절하고 베지에프-C 발현을 제어하여, 암죽관의 정상적인 형태와 기능을 유지하는 것이다.

홍선표 선임연구원은 “암죽관 주변 기질세포가 암죽관의 기능과 형태를 조절함을 밝혔다”며 “지용성 영양분 흡수 원리를 이해하여 지방 흡수 및 분해와 관련된 비만, 당뇨병 등 대사질환 치료에 중요한 이정표를 제시할 것”이라고 전했다.

이번 연구결과는 국제 학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF 12.121) 온라인판에 8월 14일 오후 6시(한국시간) 게재되었다.

연 구 추 가 설 명
 
논문명
Distinct fibroblast subsets regulate lacteal integrity through YAP/TAZ-induced VEGF-C in intestinal villi
저자정보
홍선표, 양명진, 조현수, 박인태, 배호성, 최기백, 서상헌, Ralf H. Adams,
Kari Alitalo, 임대식, 고규영


연구이야기

[연구 배경]
암죽관은 장 내에서 소화된 지방, 지용성 비타민, 약물을 흡수하는 유일한 통로다. 혈관 연구단은 최근 연구에서 소장 융모 내 기질세포 중 하나인 평활근 세포들이 암죽관 주위를 둘러싸고 있으며, 자율신경계의 영향을 받아 주기적으로 수축하여 지방 흡수를 용이하게 한다는 사실을 밝혔다. 지용성 영양분 흡수에 암죽관 주변 기질세포의 중요성을 보여준 것이다. 나아가 암죽관의 기능과 형태가 정상적으로 유지되는 데 암죽관 주변 기질세포가 정확히 어떤 역할을 수행하는지 밝히고자 연구를 시작하였다.

[연구 과정] 암죽관 주변을 관찰한 결과 다양한 기질세포들이 존재하며 이들 세포에서 히포 신호전달경로 물질인 얍/태즈(YAP/TAZ)가 발현함을 확인하였다. YAP/TAZ의 활성은 물리적 스트레스에 의해 조절된다고 알려져 있다. 융모는 소장의 수축·이완 운동에 따른 다양한 물리적 스트레스에 노출되어 있다는 점에 착안해 기질세포 특이적으로 YAP/TAZ 활성을 조절할 수 있는 유전자변형 생쥐 모델을 제작하였다. 이어 기질세포에서 YAP/TAZ를 과활성시킨 결과 암죽관이 비정상적인 형태로 발아·증식하고 암죽관의 지방 흡수 기능이 저하되었다. 분석 결과, 기질세포에서 림프관 성장인자인 VEGF-C가 증가한 까닭임을 알 수 있었다. 실제로 기질세포에서 YAP/TAZ를 비활성시켰을 때 VEGF-C가 감소해 암죽관이 짧아지고, 지방 흡수 기능이 저하되었다. 소장 내 기질세포에서 발현하는 YAP/TAZ 활성에 따라 VEGF-C 생성이 제어되어 암죽관의 형태와 기능이 조절됨을 밝힌 것이다.
나아가 개별 세포의 유전체를 분석할 수 있는 새로운 분석기법인 단일세포 유전체 분석법으로 YAP/TAZ를 통해 VEGF-C를 생성하는 특정 기질세포군을 발견하였다.  또한 소장의 주기적 운동으로 인한 기계적·삼투압 스트레스가 기질세포의 YAP/TAZ 발현을 조절하여 VEGF-C 생성을 제어함으로써 암죽관의 형태와 기능 유지에 중요한 역할을 한다는 것을 규명하였다.

[어려웠던 점] VEGF-C를 제공하는 새로운 기질세포군을 발견하고 이들 세포를 조절하여 암죽관의 형태와 기능이 변화됨을 확인하였다. 그러나 유전자를 변형한 동물 실험에서 얻은 결과를 인위적 조작이 없는 실제 상황에서 생리학적으로 재현하고 의미를 찾는 것은 매우 어려웠다. 동료들과 함께 해결책을 찾아가며 동물유래조직을 활용한 세포실험을 진행한 결과 실제 소장 내 수축·이완 운동이 VEGF-C 생성 및 분비를 조절할 수 있다는 가능성과 근거를 보여줄 수 있었다.

[향후 연구계획] 암죽관 총체 유지와 성장에 관여하는 인자를 규명하여 암죽관 뿐 아니라 다양한 림프관 생성·유지 원리를 이해하고자 한다.

 

소장 기질세포 내 얍/태즈(YAP/TAZ) 과활성에 따른 암죽관의 형태 및 기능 변화

그림 1. 소장 기질세포 내 얍/태즈(YAP/TAZ) 과활성에 따른 암죽관의 형태 및 기능 변화
소장 융모 내 기질세포에서 얍/태즈(YAP/TAZ)를 과도하게 활성화시킨 결과 암죽관(초록색)이 비정상적으로 발아·증식하여 형태가 변화하고(A) 지방(빨간색) 흡수 기능이 저하되었다(B).
 

단일세포 유전체 분석법을 이용한 소장 내 기질세포들의 다양성 확인 및 베지에프-C(VEGF-C)를 분비하는 특정 기질세포 규명

그림 2. 단일세포 유전체 분석법을 이용한 소장 내 기질세포들의 다양성 확인 및 베지에프-C(VEGF-C)를 분비하는 특정 기질세포 규명
개별 세포의 유전체를 분석할 수 있는 단일세포 유전체 분석법을 이용해 소장 내에 다양한 기질세포가 존재함을 확인하였다. 또한 얍/태즈(YAP/TAZ)활성에 따라 베지에프-C(VEGF-C)를 발현함으로써 암죽관 기능과 형태를 조절하는 특정 기질세포군을 발견하였다.


 

소장의 수축·이완 운동 변화에 따른 VEGF-C 생성 조절

그림 3. 소장의 수축·이완 운동 변화에 따른 VEGF-C 생성 조절
융모 내 기질세포에 소장의 수축·이완운동과 유사한 물리적 자극을 준 결과, 얍/태즈(YAP/TAZ)(초록색)가 기질세포 핵으로 이동하여 활성화됨에 따라 베지에프-C(VEGF-C) 생성이 조절됨을 확인하였다.

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