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[바이오토픽] 류마티스관절염 발작의 예측/치료에 기여하는 세포 발견
의학약학 양병찬 (2020-07-20)

Immune events leading up to a rheumatoid arthritis flare

Immune events leading up to a rheumatoid arthritis flare Credit: Dana Orange/Rockefeller University(참고 1)

데이너 오렌지가 돌보는 환자들이 류마티스관절염(RA: rheumatoid arthritis) 발작을 경험할 때, 대단히 파괴적인 결과가 초래될 수 있었다. 한 여성은 통증이 너무 심해, 양치질을 하기 위해 팔꿈치를 구부릴 수 없었다. 두 번째 환자는 핸드백의 무게를 감당할 수 없었고, 세 번째 환자는 침대에서 나오는 데 30분, 목욕한 후 옷을 입는 데 90분이 걸렸다.

그런데 록펠러 대학교의 류마티스 전문의인 오렌지에 따르면, 최악의 부분은 그런 발작을 전혀 예측할 수 없다는 것이다. 그러나 한 연구결과가 상황을 바꿀 것 같다. 오렌지와 동료들은 새로 발표한 논문에서, "RA 발작이 일어나기 수 주 전에 새로 발견된 세포가 혈중에 축적되는데, 그게 관절에서 염증을 촉발하는 것으로 보인다"고 보고했다. 그렇다면 그 세포들을 진단 및 치료의 표적으로 삼을 경우, RA 발작을 예측하거나 심지어 예방할 수 있다는 이야기가 된다.

"이번 연구결과는 매우 흥미롭다. 왜냐하면 임상의와 환자로 하여금 질병의 성쇠(ebbs and flows)를 더욱 효과적으로 관리하게 해 줄 수 있을 것이기 때문이다"라고 벨기에 겐트 대학교의 디르크 엘레바우트(류마티스전문의)는 말했다.

RA는 자가면역질환의 일종인데, 무엇보다도 '심신을 약화시키는 통증'과 '비가역적 관절손상'을 초래한다. 미국에는 약 130만 명의 RA 환자가 있는데, 여성이 남성보다 두 배 이상 많다. 항염제와 면역억제제로 증상을 억제할 수 있지만, 시간이 경과함에 따라 약효가 떨어질 뿐만 아니라 약물요법을 받는 환자의 최대 1/3이 발작을 경험할 수 있다(참고 2).

RA가 하루하루 변화하는 과정을 더 잘 이해하기 위해, 오렌지가 이끄는 연구팀은 난치성 RA 환자 5명의 혈액에서 검출되는 mRNA 단편을 추적하기로 결정했다. 그들이 알고 싶어한 것은—발작이 일어나기 전—혈류를 순환하는 RNA 유형들에 나타나는 일관된 변화였다.

연구팀이 생각하기에, 이상적인 추적을 위해서는 환자가 일주일에 한 번 이상 실험실을 방문하여 채혈을 할 필요가 있었다. 그러나 환자들에게 그렇게 요구하는 것은 비현실적이었으므로, 그들은 다섯 명의 지원자들에게 "일주일에 한 번씩(발작이 일어날 경우에는 여러 번) 가정에서 침(pinprick)—당뇨병 환자들이 혈당을 체크하는 방법과 비슷하다—을 이용해 혈액을 채취해 달라"고 요구했다. 또한 연구팀은 완충액(buffering solution)을 새로 개발했는데, 그것을 혈액과 섞으면 RNA를 24시간 이상 보존해 주므로, 환자들이 혈액샘플을 실험실로 우송하는 데 어려움이 없었다.

전체적으로, 채혈은 200주 이상 계속되었다. 그것은 피·땀·눈물로 범벅된 시간이었다"라고 이번 연의 선임저자인 록펠러 대학교의 로버트 다넬(신경종양학)은 말했다. 마침내 샘플을 분석할 때, 연구팀은 각각의 환자별로 발작 전·중·후에 어떤 종류의 RNA가 풍부한지를 분석했다. 그런 다음, 그 데이터를 알려진 '염증 촉진 세포와 관련된 것으로 알려진 시그니처'와 비교함으로써 면역활동의 패턴을 파악했다.

그 결과, 연구팀은 뜻밖의 RNA 시그니처(RNA signature)를 발견했는데, 그 원천은 중간엽세포(mesenchymal cell)—인체의 연결조직으로 분화하여, 관절 사이의 공간을 메우는 세포—였다. 모든 환자에서 공(共)히, 그 중간엽 RNA(mesenchymal RNA)들은 발작이 일어나기 몇 주 전 염증관련 RNA(inflammation-associated RNA)와 함께 나타나는 것으로 밝혀졌다. 따라서 연구팀은 그 독특한 세포들을 전염증 중간엽세포(PRIME 세포: pre-inflammatory mesenchymal cell)이라고 명명했다.

자신들의 발견을 검증하기 위해, 연구팀은 19명의 활동성 RA 환자들로부터 추가적인 샘플을 수집했다. 그랬더니 아니나 다를까. 건강한 대조군보다 훨씬 더 높은 수준의 PRIME 세포가 존재하는 것으로 밝혀졌다. 연구팀은 이상의 연구결과를 지난주 《The New England Journal of Medicine》에 발표했다(참고 3). "이번 발견이 'PRIME 세포가 RA 발작을 초래한다'는 것을 의미하지는 않지만, 관절염 발작의 필수적인 패턴을 시사한다"라고 다넬은 말했다.

또한, 연구팀은 다른 RNA 시그니처를 발견했는데, 그것은 PRIME 세포가 활성화되기 며칠 전 최고조에 이르는 미성숙 백혈구(immature white blood cell)와 관련된 것이었다. 백혈구는 연쇄적 면역활동이 시작되는 데 관여하며—그러기 위해 염증세포를 끌어 들인다—, 기능이 부실한 백혈구는 몇 가지 자가면혁질환과 관련된 것으로 알려져 있다. "이상의 연구결과를 종합하면, 비정상적인 면역계 활동이 PRIME 세포를 동원하는 것으로 보인다"라고 다넬은 말했다.

선행연구에서는 "PRIME 세포와 유사한 세포(염증을 초래하는 연결조직 세포)들이 생쥐의 관절염을 초래한다"고 보고했지만(참고 4), 그런 세포가 인간의 혈류에서 발견된 것은 이번이 처음이다. "그런 점에서 이번 연구는 중요하다. 그런 세포를 조작하면 RA를 다스릴 수 있을지도 모른다"라고 컬럼비아 대학교의 로버트 윈체스터(류마티스 병리학)는 말했다. 그러나 엘레바우트는 이번 연구가 겨우 첫걸음임을 강조하며, "PRIME 세포가 RA 발작에 영향을 미치는 메커니즘을 확실히 규명하려면 대규모 임상시험이 필요하다"고 말했다.

다른 전문가들은 새로운 완충액에 관심을 보이고 있다. UT 사우스웨스턴 메디컬센터의 스탠리 코헨(류마티스학)에 따르면, 그 완충액은 다른 자가면역질환—이를테면 루푸스, 강직성척추염(ankylosing spondylitis)—의 성쇠(盛衰)를 모니터링하는 데 도움이 될 것으로 보인다고 한다. "그 포로토콜은 다른 질병에 쉽게 응용될 수 있는데, 그중에는 COVID-19도 포함된다. 왜냐하면, 중증 COVID-19 환자의 핏속에는 면역세포, 혈액응고인자, 그 밖의 염증신호가 범람하기 때문이다(참고 5; 한글자료)"라고 다넬은 말했다. 다넬은 이미 그 방법을 '가정에서 격리중인 COVID-19 환자의 모니터링'에 사용할 수 있도록 각색하기 시작했다.

다넬에 따르면, 이번 연구는 연구자들에게 벤저민 크랭클린의 화제예방 원칙—1온스의 예방이 1파운드의 치료보다 낫다(an ounce of prevention, rather than a pound of cure)—을 일깨운다고 한다. 오렌지는 이번 연구가 환자에게 제공할 수 있는 혜택을 더욱 구체적으로 제시한다. "만약 PRIME 세포가 RA 발작의 진단 및 치료에 도움이 된다면, 환자는 최소한 삶을 계획하고 어쩌면 발작을 예방할 수 있을지도 모른다"라고 그는 말했다.

※ 참고문헌
1. https://medicalxpress.com/news/2020-07-blood-reveal-rheumatoid-arthritis.amp
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5696289/
3. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2004114
4. https://www.nature.com/articles/s41586-019-1263-7
5. https://www.sciencemag.org/news/2020/04/how-does-coronavirus-kill-clinicians-trace-ferocious-rampage-through-body-brain-toes (한글자료 https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=316987&SOURCE=6)

※ 출처: Science https://www.sciencemag.org/news/2020/07/newly-identified-cell-type-may-help-predict-treat-rheumatoid-arthritis-flares

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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