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[바이오토픽] 중증 COVID-19 치료제 덱사메타손, 품귀현상 우려
의학약학 양병찬 (2020-06-23)

증 COVID-19 환자들에게 권장되는 덱사메타손 주사제의 공급이 위태롭다. 주사제는 알약보다 생산하기가 어려운데, 그 이유는 멸균환경에서 제조되어야 하기 때문이다.
 

Injectable dexamethasone is more difficult to manufacture than tablets, because production needs to take place under sterile conditions

Injectable dexamethasone is more difficult to manufacture than tablets, because production needs to take place under sterile conditions.


지난주에는 "흔히 사용되는 부신피질호르몬제인 덱사메타손이 COVID-19의 사망률을 최대 1/3까지 낮춘다"는 보도(참고 1)가 전 세계를 열광시켰다.

그러나 다른 한편에서는 "덱사메타손 물량이 과연 충분한가?"라는 의문이 제기되었다. 지금까지 의사들은 덱사메타손의 물량부족을 보고하지 않았다. 그리고 많은 뉴스 스토리들이 지적한 바와 같이(참고 2; 한글자료), 덱사메타손은 특허가 없고, 가격이 저렴하며, 비교적 풍부하다.

"그러나 그렇다고 해서 덱사메타손이 부족하지 않을 거라고 장담할 수는 없다"라고 미네소타 대학교 트윈시티스 캠퍼스 부설 경영경제연구소의 스티븐 숀델마이어(약학팀장)는 말했다. "오랫동안 우리 주변에 널려 있었던 '옛날약'이기는 하지만, 사람들은 데이터를 들여다보지도 않고 '구하기 쉬운 약'이라고 말하는 것 같다. 임상시험 결과가 발표된 후 덱사메타손이 남용되고 있으며, 사재기로 인한 품귀현상마저 빚어지고 있는 데도 말이다."

"사재기와 투기적 선취매는 이미 시작된 것 같다"라고 세계보건기구(WHO) 산하 의약품 및 기타 보건기술 규제위원회(Regulation of Medicines and other Health Technologies)의 에머 쿡 소장은 말했다. 그러나 그녀에 의하면, 글로벌 품귀현상을 논하는 것은 시기상조라고 한다.

특히, 덱사메타손 주사제의 경우에는 상황이 심각해질 수 있다. 일부 의사들에 의하면, 주사제는 의사들이 선호하는 제형(劑形)이며, 경구 투여제보다 생산과정이 복잡하다고 한다. 덱사메타손의 주요 제조사인 인도의 카딜라 헬스케어(Cadila Healthcare)는 미국식약청(FDA)과 생산과정을 놓고 빈번히 충돌해 왔으며, 2019년 10월 FDA를 향해 "미국에 대한 선적(船積)을 전면 중단하겠다"고 통보한 바 있다.

덱사메타손의 잠재적 이점을 확인한 「리커버리(RECOVERY)」라는 임상시험은 6,400여 명의 영국인들 대상으로 실시되었는데, 그중 2,104명이 덱사메타손을 투여 받았다. "그 임상시험 결과는 '흔한 의약품 1회 용량 투여로 사람의 생명을 살릴 수 있다'는 기적 같은 희망을 안겨줬다"라고 펜실베이니아 의대 외과의 겸 응급의학회(SCCM: Society of Critical Care Medicine) 회장인 루이스 캐플런은 말했다. WHO의 테드로스 아드하놈 게브레예수스 사무총장은 「리커버리」의 결과를 "생명을 살리는 과학적 혁신(lifesaving scientific breakthrough)"이라고 극찬했다(참고 3). 영국 국민건강보험(NHS: National Health Service)은 이미 덱사메타손을 「COVID-19 표준치료제 목록」에 등재했으며, 영국은 덱사메타손의 수출을 제한하는 조치를 발표했다(참고 4). 덱사메타손의 글로벌 수요는 급등하고 있는 것 같다.

투여방법의 문제

그러나 덱사메타손은 여러 가지 방법으로 투여될 수 있다. 임상시험 프로토콜에 따르면(참고 5), 환자들은 경구 또는 정맥주사로 투여 받았다. "많은 경우 투여방법의 차이는 사소하다. 그러나 중증환자의 경우, 경구투여가 주사위를 약간 다른 각도로 던질 수 있다"라고 SCCM 회장을 역임한 파인스타인 의학연구소(Feinstein Institutes for Medical Research)응급의학 전문가 클리퍼드 도이치먼은 말했다. "왜냐하면 중증환자들은 위장관문제(gastrointestinal problem) 때문에 약물흡수가 균일하지 않아, 혈중농도가 너무 높거나 낮을 수 있기 때문이다. 그리고 인공호흡을 하는 환자들의 경우, 경구투여를 하려면 알약을 분쇄하여 액체나 급식관(feeding tube)을 통해 공급해야 한다. 이것은 안전성과 효능 면에서 문제점이 많다."

덱사메타손의 최대 수혜자는 중증환자들이다. 「리커버리」에서, 덱사메타손은 인공호흡 환자의 사망위험을 1/3, 산소공급 환자의 사망위험을 1/5 감소시킨 것으로 나타났다. 그에 반해 경증환자는 아무런 혜택을 보지 못했다.

미국 보건시스템 약사회(American Society of Health-System Pharmacists)가 운영하는 독립적인 물량부족 추적도구(independent shortage tracking tool)에 따르면(참고 6), 미국에서는 「리커버리」 결과가 발표되기 전부터 이미 덱사메타손 주사제가 부족했다고 한다. FDA도 덱사메타손 주사제를 물량부족 목록에 올려놓았다(참고 7). "미국 최대의 의약품 배급사인 맥케슨(McKesson)과  카디널헬스(Cardinal Health)에서는, 재고가 없다며 덱사메타손 주사제의 주문을 받지 않고 있다"라고 스탠퍼드 헬스케어의 약학 서비스 팀장인 디팩 시소디야는 말했다. (이에 대해, 카디널헬스의 대변인은 "덱사메타손 주사제의 배급을 제한하기 시작했다"고 확인했다.) 현재 덱사메타손 주사제는 미국의 전략적 국가 비축(Strategic National Stockpile)에 포함되어 있지 않다.

문제는 '덱사메타손 주사제 생산량을 신속히 늘릴 수 있는지' 여부다. "경구용 덱사메타손은 비교적 만들기가 쉬운 데 반해, 주사용 덱사메타손은 만들기가 까다로운 편이다"라고 FDA 국장을 역임한 마크 매크렐런은 말했다. 왜냐하면 (약효를 떨어뜨리거나 환자를 병들게 할 수 있는) 미생물을 차단하기 위해 멸균환경에서 제조되어야 하기 때문이다. (2012년, 스테로이드 주사제의 오염과 관련된 진균성수막염 때문에 100명 이상이 목숨을 잃었다. 참고 8)

품질관리 문제

덱사메타손의 대부분은 인도의 2개 업체─워크하르트(Wockhardt)와 카딜라(Cadila)─에 의해 생산된다. 현재 워크하르트의 생산은 매우 제한적이어서 수출 여력이 없지만, 엄청난 '경구용 및 주사용 덱사메타손 생산능력'을 보유하고 있다. 6월 17일의 한 보도에 의하면(참고 9), 동사(同社)는 생산량을 늘릴 수 있다고 한다.

그러나 숀델마이어─그의 연구소는 최근 미국 생의학 R&D 당국(Biomedical Advanced Research and Development Authority) 및 국토안보부(Department of Homeland Security)와 손잡고, 미국의 의약품 공급망 개선 작업에 착수했다─는 회의적이다. "덱사메타손은 차치하고, 워크하르트는 멸균 주사제 자체를 생산할 여력이 없다. 그러므로 그들이 실제로 얼마나 많은 생산능력을 갖고 있는지 의문이다"라고 그는 말했다. 굳이 COVID-19 때문이 아니더라도, 정상적인 방법으로 출하량을 늘리는 데는 많은 시간이 소요된다."

FDA는 2004년 이후 품질불량을 이유로 카딜라 제품의 반입을 83차례나 불허했고(참고 10), 2015년 이후 공정(工程)에 대한 경고서한을 세 차례 보냈다(참고 11). FDA의 조사관들은 카딜라의 설비에서 무수한 결격사항을 발견했는데, 그중에는 '멸균절차 미비'(참고 12), '녹농균 오염 증거'(참고 13), '쓰레기 하치장에서 발견된 부적절한 서류뭉치'(참고 13)가 포함되어 있었다.

FDA의 최근 경고서한에 대한 반응으로, 카딜라는 미국 시장을 위한 주사제 생산을 전면 중단하겠다고 선언했다. "그런 내력은 나로 하여금 '그들이 과연 출하량을 늘릴 수 있는지, 만약 늘릴 수 있다면 품질을 보장할 수 있는지' 의심하게 만든다"라고 숀델마이어는 말했다.

쿡에 따르면, 품질을 보장할 수 있는 공급자에게서 덱사메타손을 구입하는 게 중요하다고 한다. "엉터리 제약사들이 표준미달 내지 불량제품을 공급할 위험성이 높다"고 그녀는 말했다. "믿을만한 생산자들이라면 향상된 품질기준을 충족할 수 있을 것이다. 그러나 사재기와 투기적 선취매가 계속될 경우, 생산자들에게 잘못된 시그널이 전달되어 부실한 제품의 양산을 초래할 수 있으며, 생산하기 어려운 주사제의 경우에는 특히 그렇다."

임상에서의 어려움: 인지상정

매크렐런은 낙관적인 생각을 갖고 있다. "만약 변화하는 환경에 적절히 대응한다면(즉, 국가에서 물량을 적절히 비축하고, 임상의들이 약물을 적절히 사용한다면), 나는 현 상황이 충분히 관리가능(manageable)하다고 생각한다"라고 그는 말했다. "「리커버리」의 결과에 기반하여, 덱사메타손은 소수의 중증환자에게만 사용되어야 한다. 그리고 의사들은 효능이 좋은 다른 부신피질호르몬제—메틸프레드니솔론, 히드로코르티손, 프레드니솔론—을 사용할 수도 있다."

그러나 캐플런의 생각은 다르다. "덱사메타손은 세포 및 (인체의 면역반응을 촉진하는) 단백질과 독특한 방식으로 상호작용을 한다"고 그는 말했다. "의사들이 덜 심각한 환자들에게 덱사메타손을 처방한다면 가수요가 증가하므로, 정작 덱사메타손이 필요한 중증환자는 혜택을 보지 못하게 될 것이다."

"의사의 입장에서, 죽어가는 환자의 병상 곁에서 최선의 치료법을 궁리한다고 생각해 보라. 임상시험의 결과를 확대 해석하여 환자에게 덱사메타손을 투여하려는 유혹을 떨쳐버릴 수 없을 것이다"라고 도이치먼은 덧붙였다.
 

※ 참고문헌
1. https://www.recoverytrial.net/files/recovery_dexamethasone_statement_160620_final.pdf
2. https://www.sciencemag.org/news/2020/06/cheap-steroid-first-drug-shown-reduce-death-covid-19-patients (한글자료 https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=318362&SOURCE=6)
3. https://www.who.int/news-room/detail/16-06-2020-who-welcomes-preliminary-results-about-dexamethasone-use-in-treating-critically-ill-covid-19-patients
4. https://www.independent.co.uk/news/health/dexamethasone-coronavirus-drug-uk-export-ban-latest-nhs-a9570981.html
5. https://www.recoverytrial.net/files/recovery-protocol-v6-0-2020-05-14.pdf
6. https://www.ashp.org/Drug-Shortages/Current-Shortages/Drug-Shortage-Detail.aspx?id=140
7. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/drugshortages/dsp_ActiveIngredientDetails.cfm?AI=Dexamethasone%20Sodium%20Phosphate%20Injection&st=c
8. https://www.justice.gov/usao-ma/pr/two-former-new-england-compounding-center-pharmacists-sentenced
9. https://www.cnbctv18.com/healthcare/have-tremendous-capacity-to-ramp-up-dexamethasone-production-says-wockhardts-khorakiwala-6151201.htm
10. https://datadashboard.fda.gov/ora/cd/imprefusals.htm
11. https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/compliance-actions-and-activities/warning-letters
12. https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/cadila-pharmaceuticals-limited-02252015
13. https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/cadila-healthcare-limited-12232015

※ 출처: Science https://www.sciencemag.org/news/2020/06/corticosteroid-drug-recently-shown-reduce-coronavirus-death-risk-could-run-out-experts

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양병찬(약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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