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면역항암제 개발 현황 (Recent trends in cancer immunotherapy)
면역항암제 개발 현황 (Recent trends in cancer immunotherapy) 저자 이동현, 정희진 (홍익대학교)
등록일 2019.03.05
자료번호 BRIC VIEW 2019-T05
조회 3672  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
과거에는 기적 없이는 고칠 수 없는 불치병으로 여겨졌던 암은, 최근의 의과학기술의 발전에 의해 점점 완치율이 높아지고 있다. 이러한 암치료의 새로운 패러다임으로 자리매김하고 있는 것이 바로 면역항암요법(암면역치료, cancer immunotherapy)이다. 지미카터 전 미국대통령이 면역항암제로 암을 완치했다는 소식을 통하여 일반 대중에게 그 유용성이 더욱 널리 알려졌으며, 2018년 노벨상 소식과 함께 면역항암제 치료효과에 대한 기대가 더욱 높아지고 있다. 본 기고에서는 면역항암제에 대한 개념을 알기 쉽게 설명함을 시작으로 하여 면역관문억제제를 바탕으로 한 최근의 면역항암제 개발 현황에 대해 정리하였다.
키워드: 면역항암제, 면역관문억제제, 면역관문인식항체, CTLA-4, PD-1, PD-L1
분야: Immunology, Cancer Biology/Oncology
목차

1. 서론
2. 본론
  2.1. 면역세포 및 면역체계
  2.2. 면역관문억제제
   2.2.1. 항 CTLA-4 항체
   2.2.2. 항 PD-1 항체
   2.2.3. 항 PD-L1 항체
  2.3. 병용투여의 확대
3. 결론
4. 참고문헌


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1. 서론

암정복을 위한 암치료제의 개발을 위한 노력이 끊임없이 이어지고 있다. 특히 최근에 인체의 면역시스템을 이용해 새롭게 개발된 면역항암요법의 치료 효과가 입증되면서 기존의 화학치료제 및 표적치료제를 사용하였던 항암치료요법은 면역치료제를 이용하는 면역항암요법으로 페러다임 시프트가 진행되고 있다.

통상적으로 이루어지는 항암치료는 수술을 통한 종양절제법이다. 이때 절제 전의 종양 크기 축소 또는 절제 후의 잔존 암세포 사멸 및 재발방지를 목적으로 방사선치료 및 화학치료가 병행된다. 제 1세대 항암치료제(1970년대~)로 일컬어지는 방사선치료 및 화학치료 모두 암세포가 무한대로 분열 증폭하는 과정을 방해함으로서 암세포의 사멸을 유도한다. 하지만 방사선치료는 높은 에너지의 방사선을 쬐기 때문에 DNA에 손상을 일으키고 이것이 정상세포의 사멸까지도 유도하게 된다. 또한 세포분열과정을 저해하는 독성 화학물질을 투여하는 화학치료법의 경우도 암세포 특이적으로 세포분열을 저해하는 것이 아니기 때문에 정상세포가지도 분열이 저해되어 백혈구 감소, 탈모 등 심각한 부작용을 수반하는 문제가 제기되었다.

2000년대에 들어서 정상세포와 구분하여 암세포만을 선택적으로 공격하는 표적치료제가 개발되어, 상기한 제1세대 항암치료제의 부작용을 대폭 줄일 수 있는 제2세대 항암치료제로 일컬어졌다. 특정 표적 단백질에만 작용하는 표적항암제는 암을 유발하는 단백질에만 작용해 암세포를 선택적으로 억제함으로써 치료효과를 나타낸다. 따라서 암의 종류에 따라 유발단백질 또는 치료효과를 나타내는 단백질이 상이하기 때문에 타겟 단백질의 종류에 맞는 항암제를 사용하여야 한다. 표적항암제의 또다른 한계점은 암세포가 표적항암제에 대해 내성을 획득하는 기작을 갖고 있다는 점이다. 즉 암세포 자신이 표적항암제의 표적이 되지 않도록 돌연변이를 일으키는 ‘면역세포 회피 능력’을 획득하기 때문에 표적항암제가 이를 포용하지 못하고 암세포로 인식하지 않는다는 점이다. 또한 암세포가 표적단백질 이외의 단백질을 통해 생장을 이어나간다는 점을 들 수 있다.

이러한 점을 극복하여 부작용과 내성문제를 감소시키고 투여를 중단해도 면역세포가 암세포를 기억하고 지속적으로 암세포를 공격하는 것이 가능한 제3세대 암 치료제(2010년~)가 바로 면역항암제이다.

면역항암요법은 인체의 면역체계를 활성화시켜 자가면역력을 높여서 면역세포가 암세포를 공격하도록 하는 치료법으로, 기존의 방사선요법, 세포독성 치료제, 표적항암제와 작용메커니즘부터가 다르다. 기존의 항암제는 암세포의 DNA 또는 발현 단백질을 타겟으로 하여 (즉, 암세포가 발현하는 특정 돌연변이 유전자 혹은 변형된 단백질) 공격하는 반면에 면역항암제는 면역세포의 기능에 집중하여 면역세포의 ‘암세포를 공격하는 잠재력’을 깨우는 것이다. 또 다른 차이점은 기존의 항암제는 암세포 자체를 타겟으로 하지만 면역항암제는 암세포뿐만이 아니라 암 주변에 존재하는 세포, 종양미세환경(tumor microenvironment)를 조절한다. 이러한 작용메커니즘의 차이는 치료효과에도 차이를 보인다. 1차 항암치료제인 세포독성항암제는 2~3개월의 치료효과를, 2차 항암치료제인 표적항암제는 치료 지속기간이 10-12개월을 나타낸 반면에 3차 항암치료제인 면역항암제의 경우 그 효과가 반응기간을 가늠할 수 없을 정도로 장기적으로 지속된다. 이렇게 장기적으로 지속가능한 효능을 갖을 수 있는 이유는 바로 면역세포의 기억 능력 때문이다. 면역항암제에 의해 암세포 공격 기능이 향상된 면역세포는 암세포가 그 기능 및 성질을 완전히 바꾸지 않는 한 처음 공격했던 암세포를 기억하고 지속적으로 공격한다. 또다른 이유는 면역항암제는 내성에 대한 우려가 적다는 점이다. 내성이 전혀 없다고는 말할 수 없지만 투여 후 1년이내에 내성이 나타난다고 알려져 있는 대표적인 표적치료제인 EGFR 억제제와 비교하였을 때 면역치료제는 투여 후 내성이 생기기까지의 기간이 길다. 또한 부작용이 적다는 점을 들 수 있다. 표적항암제 중에서 정상세포에 대한 독성이 가장 적다고 알려져 있는 EGFR 억제제의 경우 투여환자의 20~30%가 피부트러블, 간지러움 등의 부작용을 경험한다. 물론 면역항암제 투여환자의 20%가 피로감을 경험하며, 10~20%가 피부발진을 보이지만 간지러움의 강도 및 빈도가 표적항암제보다 낮다고 알려져 있다. 이러한 점을 통하여 면역항암제는 생존기간을 대폭 연장시킬 뿐만 아니라 환자의 삶의 질을 높이는 효과를 갖는다고 할 수 있다.

면역항암제는 크게 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)와 면역세포치료제(immune cell therapy), 치료용 항체(therapeutic antibody), 항암백신(anticancer vaccine)으로 분류할 수 있다. 면역관문억제제는 T 세포 억제에 관여하는 면역체크포인트 단백질(immune checkpoint protein)의 활성을 차단하여 T 세포를 활성화시켜 암세포를 공격하는 약제로서 대표적으로 CTLA-4, PD-1, PD-L1을 인식하는 항체를 사용한다. 면역세포치료제는 환자 체내의 T 세포를 채취하여 강화 및 변형시켜 다시 체내에 주입하여 암세포에 대한 세포성 면역을 강화시키는 약제로 NK 세포치료제, T 세포치료제, CAR-T 세포치료제 등이 있다. 또한 치료용 항체는 항체-약물결합체가 암세포에 결합하면 약물이 유리되어 암세포를 공격하는 약제로서 항체-약물접합체(antibody-drug conjugate, ADC)를 대표적인 예로 들 수 있다. 항체-약물접합체는 치료용 항체에 약물을 접합시켜 암세포들을 파괴하도록 디자인된다. 즉 항체-약물 접합체의 항체가 암세포의 표면에 발현되는 표적분자에 반응하면서 암세포가 약물인 독성물질에 노출되어 사멸되도록 하는 치료법이다. 마지막으로 항암백신은 암세포가 갖고 있는 종양특이적 항원 또는 체내 전반적인 면역반응을 향상시킬 수 있는 단백질/펩타이드 분자를 암환자에게 투여하여 면역체계를 활성화시킴으로써 체내 면역기능이 활발하게 만들어 암세포를 공격하도록 하는 면역치료법이다. 항암백신은 암세포의 특정 항원을 대상으로 하여 암세포 특이적 면역반응을 유도하는 특이적 항암치료백신(펩타이드 백신, DNA 백신, 인유두종바이러스 백신 등)과 체내 전반적인 면역반응을 향상시켜 암을 치료하는 비특이적 항암치료백신(B7, TNF, 사이토카인 등)으로 나눌 수 있다.

본 기고에는 암 치료에 새로운 전환점이 된 면역항암제의 작동 원리를 시작으로, 현재까지 가장 활발하게 개발되고 있는 면역관문억제제를 중심으로 한 면역항암제에 대하여 정리하고 앞으로의 전망에 대하여 기술하기로 한다.

2. 본론

2.1 면역세포 및 면역체계

인체는 외부의 침입자(바이러스, 독소 등)뿐만이 아니라 내부의 해로운 변화(암세포 돌연변이)로부터 스스로를 보호하는 방어체계를 갖추고 있으며 이러한 인체 내부의 면역조절은 수지상세포, T 세포, B 세포, NK 세포로 대표되는 면역세포의 작용에 의해 이루어진다. 외부 물질이 체내로 들어오거나 내부물질이 변화되었을 때 체내의 면역시스템을 감시하는 역할을 하는 수지상세포(dendritic cell 또는 antigen presenting cell)가 가장 먼저 이러한 물질을 침입자로 인식한 후 조력자 T 세포 (helper T cell) 또는 세포독성 T 세포 (cytotoxic T cell)를 끌어당긴다. 세포독성 T 세포는 직접적으로 침입자를 제거하는 역할을 하고, 조력자 T 세포는 B 세포를 유도하여 B 세포가 항원에 대항하는 항체를 분비하여 침입자항원을 제거하고, 침입자항원에 대한 기억을 저장하였다가 차후에 동일한 항원이 다시 침입하면 즉각적으로 방어를 할 수 있도록 하는 기능을 갖는다. NK 세포(natural killer cell)는 정상세포에 발현되어 있는 펩타이드의 일종인 MHC1을 인지하는 기능을 갖는데, MHC1이 발현되어 있지 않은 세포를 비정상세포로 판단하여 공격한다. 이러한 면역세포의 기능을 조절하여 암세포를 공격하거나 암세포의 성장을 억제하도록 하는 것이 면역치료법의 기본바탕이 되는 개념이다.

2.2 면역관문억제제

상기한 면역세포중에 T 세포의 암세포 공격 기작에 대해 보다 자세히 기술하면 다음과 같다. 인체 내부의 T세포는 돌연변이 암세포에서 발현되는 종양특이항원을 감지하고 암세포를 제거한다. 즉, 항원제시세포(APC, antigen presenting cell)가 암세포의 일부를 항원으로 만들어 APC 표면에 올려두면 이를 T세포가 인지하고 암세포에 대한 면역과정을 활성화시킨다. 이렇게 활성화된 T세포는 몸의 다른 면역기작을 활성화시켜 몸 전체의 항암면역기작을 촉진하거나 직접 암세포를 사멸시킨다. T 세포의 활성화는 그 세포 표면에 존재하는 T 세포 항원수용체(TCR)가 항원제시세포(APC)의 MHC 분자에 결합된 항원을 인지하는 것으로부터 시작된다. TCR-MHC 결합을 통해 항원을 인지한 후APC에서 발현하는 CD80, CD40 등이 T 세포 표면의 리간드에 해당하는 CD28, CD40L 등과 동시에 결합함으로써 T세포의 활성화가 이루어진다. 반면에 T 세포 상의 CTLA-4와 PD-1은 각각 APC상의 CD80/CD86와 암세포상의 PD-L1과의 결합을 통하여 T 세포를 비활성화한 억제 신호를 보낸다.

2.2.1 항 CTLA-4 항체

제임스 앨리슨 교수는 T 세포의 표면에 분포하며 T세포의 활성을 억제하는 단백질인 CTLA-4에 착목하고 CTLA-4에 결합하는 항체(항 CTLA-4 항체)를 사용하여 CTLA-4에 의해 억제된 T림프구 기능을 풀어줌으로써 정상 면역 기능이 회복됨을 유도하여 결과적으로 T 세포를 활성화시키는 효과를 밝혀내었다. 앨리슨 교수는 1996년에 종양마우스모델(종양조직을 이식하여 인위적으로 암을 유발시킨 실험용 쥐)에 항 CTLA-4 항체를 투입하였을 경우, 종양이 사라지고 항종양효과가 지속됨을 입증하였다. 그후 2011년에 항 CTLA-4 항체를 악성 흑색종 피부암 환자에 주입한 결과 약 20~25%가 완치되었다는 임상실험 결과를 바탕으로 이 항체를 사람의 암 치료제로 사용 할 수 있음을 제시하였고, 이 항체는 미식품의약품안전처(FDA) 승인을 얻은 최초의 항체 면역항암치료제 이필리무맙(상품명: 여보이)로써 면역관문억제제라 하는 새로운 암치료제의 시대를 열게 되었다. 2011년 여보이 출시 이후 5개의 면역관문억제제가 출시되었고 그 이후로 수술 후 재발 고위험군을 대상하는 보조치료제를 포함한 적응증 확대가 지속되고 있다. 적응증 확대와 다양한 암에 대한 임상실험이 지속되는 이유는 기본적으로 면역관문억제제가 암세포에 대한 인체의 면역작용을 강화해 항암효과를 발휘하는 원리에 근거하기 때문에 암의 종류에 관계없이 암 전체에 대해 효과를 발휘할 수 있기 때문이다. 양대 면역관문억제제 개발사인 BMS에서는 향후 50여개, MSD에서는 90여개 수준으로 적응증을 확장할 계획임을 발표하였다.

2.2.2 항 PD-1 항체

혼조 타스쿠 교수는 1992년 T 세포의 표면에 분포하여 programmed cell death(예정된 세포자멸사)를 유도하는 단백질인 PD-1 (Programmed cell Death-1)을 발견하였고 PD-1 이상현상이 사람의 자가면역질환과 관련됨을 밝혀내었다. 2001년 골든 프리먼 교수가 PD-1 리간드인 PD-L1 (Programmed cell death-ligand 1)가 암세포에 존재함을 발견한 이후로 PD-1과 PD-L1이 다양한 종양환경에서 발현됨이 보고되었다. 2002년 혼조 교수는 PD-1이 종양의 면역 회피기작과 관련이 있으며 PD-1가 T 세포를 비활성화(T 세포의 기능을 억제)하기 때문에, PD-1을 인식하는 항체(항 PD-1 항체)를 사용하여 PD1을 억제함으로서 면역기전을 회복시키고 T 세포를 활성화시켜 암세포를 공격할 수 있도록 하였다. 이는 임상치료에 적용되어 성공적인 결과로 이어졌고 약제 개발로 발전되었다. 옵디보(Nivolumab, BMS사), 키트루다(Pembrolizumab, MSD사)라는 상품명을 갖는 PD-1억제제인 항 PD-1 항체는 2014년 FDA의 승인을 받았으며, 이 키트루다가 바로 지미카터 미국 전 대통령의 피부암 흑색종을 완치시킨 항암치료제이다. 악성 흑색종이나 폐암에서 효과가 나타남을 시작으로 비소세포폐암, 두경부암, 대장암, 간암, 위암, 신장암 등의 다양한 적응증을 대상으로 확장된 임상실험이 진행중이며, 그 중에는 환자의 암 크기를 줄이고 아예 없애기까지 하는 완치 효과가 나타나는 등 적용 영역이 더욱 확장되고 있다.

2.2.3 항 PD-L1 항체

암세포는 정상세포와 달리 표면에 암세포 특이적인 단백질 존재하여 암 발생 초기 단계에서는 면역세포가 이 특이항원을 인식하여 암세포를 선택적으로 공격한다. 하지만 무한 증식하고자 하는 암세포와 이를 공격하려는 면역세포의 힘이 균형이 무너지면 암세포가 본격적인 증식을 시작한다. 암세포가 더 성장하게 되면 체내 면역시스템을 교란하는데 이때 암세포상에 존재하는 면역관문인 PD-L1과 면역세포상에 존재하는 면역관문인 PD-1과의 결합에 의해 암세포가 면역세포 공격을 회피한다. 이때 면역관문(PD-L1 and/or PD-1)을 인식하여 근처에 달라붙는 항체를 인체에 투여하여 면역관문의 활성부위 주변을 블로킹하므로써 면역관문의 기능을 억제하면 면역세포의 활성이 증가되어 암세포를 사멸시키는 효과를 얻을 수 있다. 즉, PD-1이 존재하는 T 세포는 암세포를 공격하는데, 암세포는 이 공격을 피하기 위하여 표면에 PD-L1을 발현시켜 PD-1의 활성을 막는다. 그렇기 때문에 PD-L1을 인식하는 항체를 투여하면 PD-L1은 PD-1에 결합하지 않고 PD-L1을 인식하는 항체와 결합을 하기 때문에 결과적으로 PD-1의 활성을 유지시킬 수 있어 T 세포가 본래의 면역작용을 할 수 있도록 한다. 이러한 PD-L1 억제제는 티센트릭(Atezolizumab), 임핀지(Durvalumab), 바벤시오(Avelumab)가 FDA 승인을 받았고 점점 그 이용이 확대되고 있다.


표1. 면역관문억제제
면역관문억제제


2.3 병용투여의 확대

현재까지 FDA의 승인을 받은 면역치료제가 7건에 달하는 등 면역항암제 적용이 본격화되고 있으며 그 적응증이 확대되고 있을 뿐만 아니라 약제 효과가 상승되고 있다 (표 1). 예를 들어, 흑색종 환자 655명을 대상으로 하여 키트루다를 평균 11개월 동안 투여한 결과, 환자들의 3년 생존률은 41%이었으며, 9%의 환자의 종양이 완전히 사라져 투약을 중단하였고 이중 97%는 종양이 사라진 상태가 유지된 임상시험 결과가 2016년 ASCO에서 발표되었다. 2011년 이전까지 흑색종 환자들의 생존 중간값은 1년 이하로 알려져 있었기 때문에 이러한 키트루다 투여 결과는 흑색종 치료에 큰 기대감을 준다. 2017년 ESMO에서 발표된 PD-1/PD-L1 계열 면역관문억제를 투여한 19개 암 종류, 262명의 환자를 분석한 결과에 의하면 29%가 객관적 반응률을 나타내었다. 이들의 PFS(질병 진행 없는 생존기간) 중간값은 22개월이었고 생존환자의 76%는 3년간, 63%는 5년간 생존하고 있었다. 이러한 결과는 기존의 표적항암제의 한계점(반응률이 높아도 다시 악화되거나 재발의 가능성이 높음)을 극복하고 장기생존율을 증가시킴으로써 완치의 기대감을 높이는 결과였다. 하지만 아직까지 반응율은 15-45%이기 때문에(암의 종류 및 환자마다 상이. 이에 대한 이유는 아직까지 명확하지 않음), 완치율 100% 가능한 기술의 발전이 필요하다. 이를 위한 시도로 최근 병용투여 용법이 활발히 연구되고 있다. 특히 CTLA-4 및 PD-1/PD-L1을 이용한 병용투여 임상이 활발히 진행중인데, BMS사에서는 병용투여 임상의 31%, 아스트라제네카사에서는 병용투여 임상의 33%가 이에 해당한다. 또한 진행성 흑색종 환자 198명에 임리직과 여보이를 병용투여했을 경우 39%가 객관적반응률을 나타내었는데 이는 여보이를 단독투여했을 때의 객관적반응률 (18%)보다 2배 높은 결과였다. 또한 종양이 사라진 완전관해도의 경우에도 병용투여의 경우에는 13% 이었으며 단독투여의 경우에는 7%로 병용투여하였을 경우 약 2배 높았다.


표2. 주요 면역관문억제제 적응증
주요 면역관문억제제 적응증


향후 개발되는 항암제는 기존 및 신규 제품과의 병용투여를 고려하여 확장방향과 부합하는 파이프라인을 넓힐 필요가 있다. 특히 새로운 차세대 면역관문억제제의 개발이 2019년 이후 더욱 활발히 연구될 것으로 전망된다. 상기한 CTLA-4, PD-1, PD-L1을 인식하는 면역관문억제제가 개발된 이후로 종양면역에 관여하는 면역관문으로 LAG3, TIM3, TIGIT, VISTA 등이 발견되었으며, 이들을 특이적으로 인식하는 단일클론항체가 개발되어 이를 면역관문억제제로 사용하는 임상시험이 진행중에 있다. 또한 면역관문억제제를 다른 항암치료제와 병용하여 시너지 효과를 목표하는 시도도 활발히 진행중이며, 이에 관해서는 폐암에서 면역관문억제제를 세포독성항암제와 병합하였을 때 그 효과가 상승됨이 밝혀졌다. 이 외에도 표적치료제와 병합하거나 방사선치료와 병합하는 요법도 새롭게 연구되고 있다. 또한, 노바티스에서 개발한 CAR-T 세포치료제인 킴리아가 B 세포 전구 급성 림프구성 백혈병 (2017) [14] 및 재발성/불응성 거대 B 세포 림프종 (2018) [15, 16]에서 효과를 보인 점, 그리고 카이트파마에서 개발한 CAR-T 세포치료제인 예스카타가 불응성 거대 B 세포 림프종 치료효과 (2017) [17]를 나타낸 점을 바탕으로 하여 이러한 면역세포치료제를 면역관문억제제와 병용하는 것도 기대할 수 있다.

3. 결론

인체의 면역기능을 조절하여 암을 치료하는 면역항암요법에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 면역관문을 인식하는 항체를 이용한 면역억제제의 개발을 선두로 하여 이들 면역항암제를 사용한 성공적인 임상치료 결과가 보고되고 있다. 아울러 면역치료제 단독요법뿐만 아니라 병용요법을 통하여 암환자의 생존기간을 더욱 증가시키고 치료의 지속성을 유지할 수 있도록 하는 연구가 계속되고 있다. 이러한 발전에 발전을 거듭하여 암 치료율 100%가 되는 멀지않은 미래를 기대해 본다.

4. 참고문헌

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이동현, 정희진(2019). 면역항암제 개발 현황 (Recent trends in cancer immunotherapy). BRIC View 2019-T05. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3180 (Mar 05, 2019)
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