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신경활성 조절하는 뇌 화학물질 발굴
의학약학 한국연구재단 (2020-03-25)

신경활성을 억제해 근육을 이완시키는 보톡스. 원료인 보툴리눔 독소처럼 신경전달물질의 분비를 억제하는 생체물질이 밝혀졌다.

한국연구재단은 정지혜 교수(건국대)와 김세윤 교수(KAIST) 연구팀이 뇌에서 합성되는 화학물질 이노시톨 파이로인산* (5-IP7)의 신경활성 조절 기능을 규명했다고 밝혔다.
    ※ 이노시톨 파이로인산 : 과일이나 곡물 등을 통해 섭취한 이노시톨이 체내에서 대사(인산화) 되면서 생겨나는 이노시톨 파이로인산은 1990년대 처음 보고된 이래 세포성장이나 대사에 관여하는 것으로 주목 받았지만 신경계에서의 역할에 대한 연구는 대부분 세포수준에 머물러왔고 신호조절을 매개하는 당으로 작용할 것으로 추정되어 왔다.

동물모델을 통해 신경활성의 핵심인 신경전달물질 분비의 조절자로서 이노시톨 파이로인산의 역할을 처음 입증한 이번 연구결과가

뇌질환 극복을 위해 이노시톨 파이로인산을 표적으로 하는 후보물질 탐색으로 이어질 수 있을 것으로 기대된다.

우리 뇌의 신경세포들은 시냅스 소포체라는 작은 주머니에 도파민 같은 신경전달물질을 담아 주고받으면서 서로 소통한다. 2013년 노벨생리의학상이 소포체를 통한 물질 운송과정을 밝힌 미국 연구자에게 돌아간 것도 세포간 소통의 중요성 때문이었다.

연구팀은 이노시톨 파이로인산을 체내에서 합성하는 효소(IP6K1)가 만들어지지 않는 녹아웃(knock-out) 생쥐모델애서 이노시톨 파이로인산 부재에 따른 효과를 분석했다. 수립된 생쥐모델을 신경생리학적으로 분석한 결과 신경전달물질 분비가 비정상적으로 가속화되는 것을 알아냈다. 이노시톨 파이로인산에 의하여 신경전달물질이 분비되는 소포체의 세포외 배출과정이 비정상적으로 과도함을 뜻한다.

이유를 살펴보기 위해 신경전달물질을 분비하고 난 소포체의 재유입을 억제하는 약물(폴리마이신 또는 다이나소)을 녹아웃 생쥐모델에 처리해도 약물 반응성이 나타나지 않았다. 시냅스 소포체 순환경로에 심각한 장애가 있는 것이다. 한 번 신경전달물질을 내려놓은 소포체는 지속적인 신경전달물질 분비를 위해 다시 신경세포내로 재유입되는 순환과정을 거치는데 이노시톨 파이로인산이 이 재유입 과정에 관여, 신경활성을 조절하는 것을 알아냈다.  

연구팀은 소포체 배출을 돕는 것으로 잘 알려진 칼슘과 반대로 작용하는 뇌 화학물질로서 이노시톨 파이로인산을 제시한 이번 연구를 토대로 신경생물학 교과서에 신경전달물질 조절자로서 이노시톨 파이로인산이 기재되길 희망하고 있다.

기억장애, 조현병과 같은 정신질환, 치매 같은 퇴행성뇌질환에서 관찰되는 시냅스 소포체 순환의 결함을 바로잡을 수 있는 중요한 인자로 이노시톨 파이로인산을 도출한 이번 연구는

과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구지원사업, 뇌과학원천기술사업, 선도연구센터사업의 지원으로 수행되었으며 국제학술지 셀(Cell)의 자매지 ‘아이사이언스(iScience)’에 3월 23일 게재되었다.

󰊱 주요내용 설명

< 논문명, 저자정보 >

논문명
Inositol pyrophosphate metabolism regulates presynaptic vesicle cycling at central synapses
저  자

정지혜 교수(교신저자/건국대학교), 김세윤 교수(교신저자/카이스트),  박승주 박사(제1저자/카이스트), 박호용 박사(제1저자/건국대학교), 김민규 학생(제1저자/카이스트)

< 연구의 주요내용 >

1. 연구의 필요성

 ○ 생명활동의 중추인 우리 뇌를 구성하는 수 십 억 개의 신경세포들은 시냅스 라고 불리는 부위에서 서로 만나게 된다. 시냅스는 하나의 신경세포에서 다른 신경세포로 신호를 전달하는 접점구조로서 뇌기능 조절을 매개하는 기본이 된다. 시냅스에서 신경세포들은 신경전달물질을 분비하고 수용함으로써 활성이 정교하게 조절되고 신호를 주고 받는다.
 ○ 신경세포가 활성화되면 신경전달물질을 분비한다. 신경전달물질은 시냅스 소포체(synaptic vesicle)에 저장되어 있다가 신경세포막에 융합됨으로써 배출되는데 이를 세포외 배출(exocytosis)라고 한다. 소포체는 다시 막에서 떨어져 나와 세포내 유입(endocytosis)를 거쳐 신경전달물질 수송에 재사용된다. 이 현상은 2013년 생리의학상 수상분야로서 소포체의 순환이 정상적으로 조절이 되지 못하면 기억 및 학습장애, 치매와 같은 퇴행성 뇌질환 등 다양한 뇌질환이 생기게 된다.
 ○ 이노시톨은 반드시 음식으로 섭취해야 하는 영양소인데 우리 몸에 들어오면 이노시톨 인산물질로 전환된다. 특히 이노시톨 파이로인산(5-IP7,5-Inositol pyrophosphate)은 비만이나 당뇨, 면역을 조절하는 데 중요한 역할을 한다고 알려져 있지만  뇌에서의 역할은 거의 알려지지 않았다. 

 2. 연구내용
 ○ 이노시톨 파이로인산의 뇌 활성 조절 기능을 연구하기 위해 이노시톨 파이로인산의 합성을 조절하는 효소인 IP6K1 유전자를 제거한 녹아웃 생쥐모델을 제작하였다.
 ○ 이 생쥐의 해마(hippocampus)로부터 신경전달물질 분비기능을 분석하였다. 이노시톨 파이로인산이 제대로 만들어지지 않으면 신경세포의 신경전달 물질 분비가 비정상적으로 가속화되는 것을 알아냈다. 시냅스 소포체의 신경세포외 배출작용(exocytosis)이 과도해진 데 따른 것이다. 즉, 5-IP7은 특히 신경전달물질이 분비되는 과정을 억제하는 기능을 하는 생체내 화학물질임을 시사한다. 한편 신경전달물질 분비 후 시냅스 소포체 재생을 위한 세포내 유입 (endocytosis) 반응은 느려졌다.
 ○ 따라서 IP6K1 효소가 생성되지 않아 이노시톨 파이로인산(5-IP7)이 합성되지 않을 경우 신경세포 말단에서 신경전달물질이 정상적으로 분비되지 못하는 심각한 장애가 발생한다.


데이터 설명:
신경세포의 시냅스 말단에는 제한된 양의 시냅스 소포체가 존재하며, 자극에 의해 시냅스 소포체는 확률적으로 방출된다. 일반적으로 같은 시냅스라면 자극의 세기나 빈도 등에 따라 방출양이 결정되겠지만, 시냅스 말단의 다이내믹스가 변한 경우에는 같은 세기의 자극에 대해 시냅스 소포체가 방출될 확률 (release probability)자체가 변할 수도 있다.
이는 실험적으로 짧은 간격으로 연속적인 자극을 줘서 일정량의 시냅스 소포체 중 얼마나 방출되는지를 전기생리학적으로 측정함으로써 확인할 수 있는데, 데이터에서 볼 수 있듯이 10Hz 의 자극에서는 연속 자극에 대한 반응성이 비슷하지만 더 짧은 간격으로 자극할 때에는 점차 IP6K1 녹아웃 뉴런의 반응성이 현저하게 떨어지는 것을 관찰할 수 있었다. 이는 정해진 양의 소포체가 초기 자극에 의해 많이 방출되어 생기는 현상으로, IP6K1 녹아웃 뉴런에서 소포체의 방출확률이 크게 증가한 것을 의미한다.

3. 연구성과/기대효과
 ○ 이노시톨로부터 유래된 화학물질들이 신경세포에서 중요한 역할을 할 것이라는 학계의 관심은 1990년대 후반부터 제기되었지만 주로 세포수준에서의 연구에 그쳤다.
 ○ 본 연구에서 이노시톨 파이로인산이 신경세포로부터 신경전달물질이 분비 되는 과정을 억제하는 물질임을 알아냈다. 신경전달물질 분비를 저해하는 대표적인 물질이 보톡스로 불리는 보툴리눔 독소이다. 보톡스처럼 신경전달물질 분비를 조절하는 체내의 화학물질을 찾아낸 것이다.
 ○ 이번에 밝혀진 이노시톨 파이로인산의 신경활성조절 기능을 토대로 뇌기능 (학습, 기억, 감정)에 대한 이해와 뇌질환(기억/학습장애, 조현병, 치매와 같은 퇴행성 뇌질환) 치료를 위한 연구의 단초가 될 것으로 기대된다.

이노시톨 파이로인산의 구조

(그림 1) 이노시톨 파이로인산의 구조
신경세포에서 합성되는 뇌화학물질인 이노시톨 파이로인산은 이노시톨 당에 인산기가 7개 이상 결합한 구조로 IP6K 효소에 의해 합성된다.
그림제공 : KAIST 생명과학과 김세윤

이노시톨 파이로인산에 의한 신경전달물질 분비 조절 모식도


(그림 2) 이노시톨 파이로인산에 의한 신경전달물질 분비 조절 모식도
이노시톨 파이로인산이 마치 보툴리눔 독소처럼 신경전달물질 분비를 억제하는 것을 알아냈다. 신경전달물질을 담는 주머니인 시냅스 소포체가 세포 밖으로 배출되는 과정을 저해하는 한편 신경전달물질을 분비하고 난 시냅스 소포체가 세포 내로 유입되는 과정을 돕는다.
실제 생쥐의 뇌에서 이노시톨 파이로인산을 합성하는 효소(IP6K1)가 만들어지지 않도록 유전자를 제거한 경우 세포막에 융합되는 시냅스 소포체 농도가 매우 높아져서 결과적으로 신경전달물질 분비가 과도하게 활발해졌다.
그림제공 : KAIST 생명과학과 김세윤

연구 이야기

 <작성자 : KAIST 김세윤>

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

뇌기능 조절과 관련한 이노시톨 파이로인산의 중요성은 학계에서 꾸준히 제기되었으나 대부분 세포 수준에서의 분석에 그침. 5-IP7이라는 이노시톨 파이로인산의 합성을 담당하는 IP6K1 효소가 만들어지지 않는 녹아웃 생쥐모델을 제작하여 생체수준에서의 역할검증을 수행함.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

이노시톨 파이로인산의 생화학적 분석은 통상의 서열분석 등을 사용하는 유전자나 단백질 분석과 달리 방사성 물질을 이용하기에 힘들었지만 열정과 인내심으로 결실을 맺어 기쁨. 또한 가설검증을 위하여 바이러스를 이용해 생쥐의 뇌에서만 유전자가 발현되도록 하는 과정이 까다로웠으나 역시 차근차근 조건을 찾으며 해결함.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

세포 수준에서의 분석에서 나아가 생쥐와 같이 살아있는 개체수준에서 연구가설을 분석하고 검증하는 것은 시간도 오래 걸리고 매우 어려움. 생쥐모델 제작과 생화학적, 전기생리학적 분석을 통해 이노시톨 파이로인산의 신경전달물질 분비조절기능을 규명한 것은 매우 가치가 큼.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

뇌에서 이노시톨 파이로인산 합성을 제어할 수 있다면 신경전달물질 분비를 정교하게 조절할 수 있을 것으로 예상됨. 따라서 뇌활성과 관련된 다양한 질환 치료를 위한 표적으로서 이노시톨 파이로인산 대사경로의 활용가치가 높은 만큼 이노시톨 파이로인산 대사경로를 조절하는 후보물질 발굴 연구를 시작으로 이노시톨 대사물질에 의한 뇌질환 조절연구가 필요함

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?

이노시톨 대사경로는 아직 밝혀야 할 생물학적 기능이 많기 때문에 많은 기초연구가 필요함. 추후 질병치료에 이러한 이노시톨 화학물질에 기반한 지식을 적용할 수 있기를 고대함.

 

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