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[바이오토픽] 새로 발견된 「마법의 메틸화」, 신개념 치료제의 산실이 될 듯
의학약학 양병찬 (2020-03-19)

새로 발견된 「마법의 메틸화」, 신개념 치료제의 산실이 될 듯

'Chemistry professor M. Christina White, right, and graduate student Jinpeng Zhao developed a new catalyst that has the potential to advance the pace and efficiency of drug development. (2019) / © medicine.illinois.edu

신약을 개발하는 화학자들은 오랫동안 약물의 효능을 무려 2,000배까지 끌어올릴 수 있는 과정, 일명 「마법의 메틸화(magic methylation)」라는 반응을 간소화려고 노력해 왔다. 「마법의 메틸화」란 단일 수소 원자(single hydrogen atom)를 메틸기(methyl group)로 대체하는 반응으로, 약물분자의 형태를 바꿈으로써 생물학적 표적(biological target)과 쉽게 상호작용 하도록 만들 수 있다. 그러나 그 '교묘한 바꿔치기'의 난이도가 워낙 높다 보니, 대다수의 연구자들은 시도할 엄두조차 내지 못했었다. 이제 화학자들로 구성된 한 연구팀이 "새로운 촉매를 개발함으로써, 다양한 약물유사분자의 '단일 수소 원자'를 '메틸기'로 쉽게 교체할 수 있게 되었다"고 보고했다. 이는 엄청난 진보로, (암에서부터 감염병에 이르기까지) 모든 질병에 대한 '신개념 치료제 탄생'의 산실이 될 것으로 보인다.

"이번 논문은 그저 놀랍기만 하다"라고 미시간 대학교 앤 아버 캠퍼스의 팀 체르낙(유기화학)은 논평했다. 새로 개발된 촉매는 '하나의 쉬운 단계'를 거쳐 마법의 메틸화를 수행하는데, 어마어마한 시간과 비용이 소비되는 기존의 다단계 방법(multistep method)에 비하면 엄청난 진보라 아니할 수 없다. "그것은 모든 약물사냥꾼들의 소원이었다. 한마디로 그건 꿈의 반응(dream reaction)이다"라고 체르낙은 덧붙였다.

"그 '꿈'을 이해하려면, 화학자들이 통상적으로 약물분자를 만들어내는 과정을 알 필요가 있다"라고 일리노이 대학교 어바나-샴페인 캠퍼스의 M. 크리스티나 화이트(유기화학)는 설명했다. 대부분의 약물분자들은 '막대기'나 '고리' 모양의 탄소 원자로 구성된 뼈대를 포함하고 있고, 그 뼈대 속에서 여러 개의 수소 원자들이 탄소 원자들 사이를 떼어 놓고 있다. 화학자들은 일종의 분자 외과의(molecular surgeon)로 행동하여, 특정한 탄소나 수소 원자를 잘라낸 다음 산소나 질소 원자로 대체한다. 만약 마법의 메틸기(하나의 탄소 원자가 세 개의 수소 원자와 결합된 형태)를 첨가하고 싶다면, 연구자들은 종종 밑바닥에서부터 시작하여 새로운 뼈대를 구성해야 한다.

화이트는 약물생산 과정의 맨 마지막에서 메틸기를 첨가하는 방법을 찾아내고 싶었다. 그러기 위해서는 한 번에 하나의 C-H 결합만 절단하되, '다른 뭉텅이'나 '더 많은 C-H 결합'을 건드리지 말아야 했다. "설상가상으로, C-H 결합은 유기분자 중에서 가장 강력한 축에 속하므로, 다른 결합들에게 영향을 미치지 않고 하나의 결합만 조준하기가 여간 힘든 게 아니었다"라고 화이트는 말했다.

"자연은 전혀 다른 방법으로 분자를 만들고 변형한다"라고 화이트는 말했다. 화학적 변화는 크고 복잡한 효소(enzyme)를 이용해 수행되는데, 효소는 탄화수소 뼈대(hydrocarbon scaffold)를 꼭 붙잡아 하나의 C-H 결합만 효소의 촉매부위(catalytic site)—반응이 일어나는 지점—에 위치하게 한다. 그러나 개별 효소들은 전형적으로 하나의 특이적인 분자(specific molecule)에만 작용한다. "만약 다른 분자에게 작업을 걸고 싶다면, 새로운 효소가 필요하다. 우리에게 필요한 건, '선택적이면서도 일반적인 시약'이다."

그런 촉매를 찾아내기 위한 노력의 일환으로, 화이트와 마크 첸(당시 대학원생)은 2007년 눈송이 모양의 화합물을 고안해 냈다(참고 1). 그 화합물(촉매)의 한복판에는 철(Fe) 원자가 버티고 있어서, 약물유사분자의 원하는 지점에 산소를 첨가할 수 있었다. 그 촉매는 효소처럼 선택적으로 작용할 수 있지만, 문제점이 있었다. 많은 분자구조에 작용할 수 없었고, 질소 원자—약물분자 속에 널려 있다—가 옆에 있을 때는 먹통이 되었기 때문이다.

그러나 화이트가 이끄는 연구팀은 끝까지 물고 늘어졌다. 2015년, 연구팀은 한 세트의 조건을 고안해 내어, 철 촉매와 하나의 이형(異形)으로 하여금 산소 원자 하나를 약물유사분자에 첨가하도록  만들었다(참고 2). 그리고 2019년, 그들은 유사한 망간기반촉매(manganese-based catalyst)를 만들어, 질소와 그 밖의 흔한 첨가물을 포함한 약물유사분자에서 '수소를 산소로 바꾸기'를 수행하게 하는 데 성공했다(참고 3).

그러나 지금까지 말한 건 1단계에 불과했다. 이제 화이트가 이끄는 연구팀은 "2019년 만들어낸 촉매로 하여금 '마법의 메틸화'를 완료하도록 도울 수 있는 화학첨가제를 발견했다"고 보고했다. 연구팀에 따르면, 그것은 하나의 수소를 산소로 교체한 후, 트리메틸알루미늄(trimethylaluminum)이라는 시약에서 메틸기 하나를 훔쳐내어 산소가 있는 곳에 삽입한다고 한다. 연구팀은 41개의 상이한 탄화수소를 대상으로 이 같은 분자수술(molecular surgery)을 해내는 위업을 달성했는데, 그중에는 16가지의 흔한 약물유사 골격이 포함되어 있다. 그들은 이상의 연구결과를 3월 16일 《Nature》에 발표했다(참고 4).

"결과적으로, 약물 사냥꾼들은 새로운 시약 덕분에 '마법의 메틸기'를 자신의 분자에 간단하고 저렴하게 삽입할 수 있게 되었다"라고 화이트는 말했다. "바라건대, 마법의 메틸기를 가진 약물들이 더 많이 탄생했으면 좋겠다."

"이번 연구는 신약개발 전반에 파장을 일으킬 것으로 보인다"라고 아스텍 파마슈티컬스(Astex Pharmaceuticals)의 최고과학책임자(CSO) 데이비드 리스는 말했다. 메틸기가 삽입되면 약물의 효능이 증가하므로, 의사들은 환자들에게 투여하는 약물의 용량을 줄일 수 있다. 이는 안전성 향상과 부작용 감소로 이어질 것이다. "내가 아는 제약사들은 모두 '마법의 메틸화'에 달려들 것이다"라고 리스는 말했다.

※ 참고문헌
1. http://science.sciencemag.org/content/318/5851/783
2. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5b10299
3. http://www.nature.com/articles/s41557-018-0175-8
4. http://www.nature.com/articles/s41586-020-2137-8

※ 출처: Science http://www.sciencemag.org/news/2020/03/newly-discovered-magic-methyl-reaction-could-turbocharge-potency-some-drugs

 

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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