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철(Fe) 부족한 방선균이 더 다양한 항생물질 만들어
의학약학 한국연구재단 (2020-02-12 10:38)

기존 항생제에 내성을 갖는 슈퍼박테리아 등장의 우려가 커지고 있는 가운데 새로운 항생물질을 발굴할 수 있는 실마리가 나왔다.

흙이나 마른 풀 등에서 자라는 토양미생물, 방선균(放線菌)은 전세계 항생제의 70% 이상을 생산하는 고마운 산업미생물로 알려져 있다. 자연상태에서는 항암 또는 항생 효과를 내는 다양한 물질을 생산하지만, 실험실 환경에서는 대부분 유용물질의 생합성이 억제되어 있었다.

그 가운데 방선균과 다른 미생물과의 공생을 통한 경쟁을 유도, 생합성을 촉진할 수 있다는 연구결과가 나왔다. 한국연구재단은 조병관 교수(한국과학기술원) 연구팀과 장경순 박사(한국기초과학지원연구원) 연구팀이 방선균과 토양미생물인 점액세균(M. xanthus)과의 상호작용을 이용, 방선균의 항생물질 생산다양성을 높일 실마리를 찾아냈다고 밝혔다.

연구팀은 방선균을 점액세균과 함께 배양할 경우 항생물질 생산이 촉진되지만, 공생배양에도 불구하고 철 이온을 충분히 공급한 경우 이 같은 현상이 나타나지 않는 것에 주목했다. 한편 방선균 단독배양 시에도 철 이온 공급을 줄이자 항생물질 생산이 촉진되는 것을 토대로 철 이온 농도가 방선균의 항생물질 생산에 영향을 미친다는 것을 알아냈다. 

나아가 이러한 현상이 철 이온을 두고 두 미생물이 경쟁하는 과정에서, 방선균이 경쟁자인 점액세균의 생장을 억제시키기 위해 항생물질 생산에 집중한 데 따른 것임을 알아냈다. 점액세균은 철 이온 흡착 자체에 집중하는 반면, 방선균은 철 이온을 흡착하면서 경쟁자도 제거할 수 있는 구조의 항생물질을 생산하는 전략을 취한 것이다. 

연구팀은 실제 이러한 결과를 토대로 8종의 방선균을 철 이온이 결핍된 배양 조건에서 배양하여 신규 이차대사산물을 포함한 총 21개의 항생물질 생산을 유도해 냈다. 방선균이 생산할 수 있는 이차대사산물 중 절반 이상이 아직 구조와 효과에 대해 알려지지 않았기에 철 이온 농도조절을 통한 이차대사산물 생산을 유도한 이번 연구결과가 더욱 의미가 있다.

과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 글로벌프론티어사업 및 바이오의료기술개발사업 등의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 생태학 분야 국제학술지 The ISME journal에 1월 28일 게재되었다.

󰊱 주요내용 설명

< 논문명, 저자정보 >

논문명
Iron competition triggers antibiotic biosynthesis in Streptomyces coelicolor during coculture with Myxococcus xanthus (Myxococcus xnathus와 공생배양시 철 이온에 대한 경쟁이 Streptomyces coelicolor의 항생제 생산 촉진)
저  자

이남일(제1저자/카이스트), 김우리(카이스트), 정진규(카이스트), 이용재(카이스트), 조수형 박사(카이스트), 장경순 박사(한국기초과학지원연구원), 김선창 교수(카이스트), Bernhard Palsson 교수(UCSD), 조병관 교수(교신저자/카이스트)


< 연구의 주요내용 >

1. 연구의 필요성

 ㅇ 여러 항생제에 대해 내성을 가지는 슈퍼박테리아 감염건수가 매년 증가하고 있으나, 신규 항생제 후보 물질은 그 수가 부족한 현실이다.
 ㅇ 현재 사용되는 항생제의 70% 이상을 생산하는 토양미생물인 방선균은 자연환경에서는 항암제, 항생제 등 다양한 생리활성을 갖는 이차 대사산물을 생산하지만, 실험실 배양조건에서는 극소수만을 생산한다.
 ㅇ 비활성화 되어 있는 이차대사산물 생산을 촉진하여 신규 항암제 또는 항생제 후보 물질을 확보하려는 노력은 계속되고 있지만, 이차대사 산물 생산 조절 기작의 복잡성과 다양성 때문에 연구에 어려움이 있다.

2. 연구내용
  ㅇ 자연환경을 모방하기 위해, 방선균의 모델 균주인 Streptomyces coeli color와 토양 공생미생물인 Myxococcus xanthus를 공생배양한 결과 파란색을 띄는 방선균의 비활성화 항생제(Actinorhodin) 생산이 촉진 되는 것을 확인하였다[그림 1].
 ㅇ 두 미생물간 어떠한 상호작용이 항생제 생산을 촉진하는지 밝히기 위해, 두 미생물의 순수배양 및 공생배양 시 전사체 분석을 진행한 결과, 방선균은 공생배양 중 항생제 생산과 항생제 전구체 생산에 집중하는 반면 공생미생물은 외부 금속 이온을 미생물 내부로 운반하는 물질과 관련 운송 단백질의 발현양을 증가시키는 것을 관찰하였다[그림 2].
 ㅇ 순수배양과 공생배양 시 방선균과 공생미생물 내외부의 철 이온의 양을 측정해본 결과, 공생배양 시  두 미생물간에 철 이온에 대한 경쟁이 발생하며, 이로 인해 방선균이 철 이온 결핍 상태에 도달하는 것을 확인하였다[그림 3].
 ㅇ 철 이온 결핍과 항생제 생산 유도간의 관계를 규명하기 위해, 철 이온을 첨가하는 공생배양과, 철 이온을 제거한 순수배양을 시도한 결과, 실제로 공생배양 시 형성되는 철 이온 부족 환경이 방선균의 항생제 생산을 유도한 것을 확인하였다[그림 4].
 ㅇ 철 이온 결핍 환경이 다른 방선균에 끼치는 영향을 확인하기 위하여, 8종의 방선균을 철 이온 결핍 환경에서 배양한 결과, 총 21개의 비활성화 이차대사산물 생산을 유도할 수 있었다[그림 5].
 ㅇ 생산이 활성화된 이차대사산물들은 항생효과를 가지고 있음과 동시에 철 이온과 직접 결합할 수 있는 화학적 잔기들을 가지고 있는 것을 확인하였다[그림 5].
 ㅇ 방선균이 철 이온에 대한 경쟁 시에, 항생 효과와 철 이온 결합 기능을 동시에 가지는 이차대사산물을 생산하는 것은 항생 효과로 주변 공생미생물의 접근을 제한함과 동시에, 철 이온 확보 능력을 증가시키려는 것으로 해석된다.
 ㅇ 결론적으로 방선균이 자연환경에서 주변 공생미생물들과 금속 이온 확보를 두고 활발한 경쟁을 하고 있으며, 이러한 경쟁에서 우위를 차지하기 위해 특정 이차대사산물의 생산을 활성화 시키는 것을 밝혔다[그림 6].

3. 연구성과/기대효과
 ㅇ 주요 금속 이온 농도 조절을 통하여 방선균의 비활성화 이차대사산물 생산을 활성화 시킬 경우, 방선균이 가지고 있는 이차대사산물 생산 능력을 최대로 사용할 수 있으며, 신규 항암제 및 항생제 후보 물질 확보에 큰 도움이 될 것이라 기대한다.

방선균 모델 균주인 S. coelicolor와 토양 공생미생물인 M. xanthus를 공생배양 할 경우 방선균의 항생제 생산이 촉진된다
(그림1) 방선균 모델 균주인 S. coelicolor와 토양 공생미생물인 M. xanthus를 공생배양 할 경우 방선균의 항생제 생산이 촉진된다. 제공 : KAIST 조병관 교수

순수배양과 공생배양 시 전사체 분석을 진행하여 비교한 결과
(그림2) 순수배양과 공생배양 시 전사체 분석을 진행하여 비교한 결과, 공생배양 시 방선균은 항생제 생산에 집중하는 반면(왼쪽 그림), 공생미생물은 외부 금속 이온 운반에 관련된 시스템을 활성화(오른쪽 그림)시켰다. 제공 : KAIST 조병관 교수

공생배양 시 두 미생물간의 철 이온에 대한 활발한 경쟁이 발생하며, 방선균이 보유하고 있는 철 이온 양이 감소하였다
(그림3) 공생배양 시 두 미생물간의 철 이온에 대한 활발한 경쟁이 발생하며, 방선균이 보유하고 있는 철 이온 양이 감소하였다. 제공 : KAIST 조병관 교수

철 이온 첨가 공생철배양은 항생제 생산을 감소 시켰으며, 철 이온 제거 순수배양은 항생제 생산을 활성화 하였다
(그림4) 철 이온 첨가 공생철배양은 항생제 생산을 감소 시켰으며, 철 이온 제거 순수배양은 항생제 생산을 활성화 하였다. 제공 : KAIST 조병관 교수

8종의 방선균을 철 이온 결핍 환경에서 배양한 결과 21개의 이차대사산물 생산이 유도되었다
(그림5) 8종의 방선균을 철 이온 결핍 환경에서 배양한 결과 21개의 이차대사산물 생산이 유도되었다. 제공 : KAIST 조병관 교수

방선균과 공생미생물간의 철 이온에 대한 경쟁과 이로 인한 비활성화 이차대사사물 생산 촉진 모식도

(그림6) 방선균과 공생미생물간의 철 이온에 대한 경쟁과 이로 인한 비활성화 이차대사사물 생산 촉진 모식도. 제공 : KAIST 조병관 교수

연구 이야기

 <작성자 : 카이스트 조병관 교수>

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

항생제 내성 균주인 슈퍼박테리아의 창궐로 신규 항생제 후보물질 확보가 시급하다. 토양미생물인 방선균은 현재까지 사용되는 항생제의 약 70% 이상을 생산하고 있다. 하지만 방선균이 생산하는 생리활성 물질 대다수는 실험실 환경에서 생산되지 않아 방선균의 비활성화 이차대사산물 생산을 유도하고 이를 토대로 신규 항암제 또는 항생제 후보물질을 확보하는 방안에 대한 연구가 이뤄지고 있다. 본 연구진은 자연생태를 모방하는 공생배양 기술을 이용하여 방선균의 비활성화 이차대사산물 생산을 유도하고 그 조절기작을 규명하여 산업적으로 적용하고자 하였다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

본 연구에서는 자연생태를 모방하는 공생배양 기술로 방선균의 특정 이차대사산물 생산을 유도하였으며, 전사체 분석기술로 그 분자 수준에서의 조절 기작을 규명하여 이차대사산물 생산을 활성화하는 새로운 실마리를 얻을 수 있었다. 이러한 분석 전략은 다른 종류의 이차대사산물 생산 조절 기작 규명에도 적용될 수 있을 뿐만 아니라, 산업적으로 방선균의 이차대사산물 생산 능력을 최대화 하는데 크게 기여할 것이라고 기대한다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

방선균은 배양하기가 쉽지 않고 균주 유전자조작의 난이도가 높은 균주들이다. 특히 유전체의 GC 비율이 일반적인 연구 균주들은 50%정도인 반면 방선균은 70%에 육박하기 때문에 기본적인 분자생물학 실험 기법들의 적용이 쉽지 않아 많은 시행착오를 겪었다. 관련 노하우를 보유한 연구팀을 직접 찾아 배우며 문제를 해결해 나갔다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

기존에는 공생배양을 통해 어떤 이차대사산물 생산이 유도되었는지를 확인하고 관찰하는데 그쳤다. 본 연구에서는 공생배양 후 전사체 분석을 통해 미생물간의 어떠한 상호작용이 이차대사산물 생산을 유도하였는지를 규명하였다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?

실제 자연환경에서 방선균은 수많은 미생물들과 공생하고 있기에, 방선균을 좀 더 다양한 미생물들과 공생배양을 해보고 각 상호작용을 분석하여 이차대사산물 생산을 유도하는 더 많은 기작들을 규명하고자 한다. 또한 규명한 기작을 바탕으로 방선균을 이용한 신규 항암제 및 항생제 후보 물질 확보를 위한 전략을 구체화 하여 산업적으로 이용하는 것이 최종적인 목표이다.

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