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바이오통신원   
도파민 신경세포 잠들면 파킨슨병 유발
의학약학 기초과학연구원 (2020-01-10)

도파민 신경세포가 잠들면 파킨슨병이 유발됨이 밝혀졌다. 기초과학연구원(IBS) 인지 및 사회성 연구단 인지 교세포과학 그룹 이창준 연구단장 연구팀은 한국과학기술연구원(KIST), 서울아산병원과 공동으로 별세포가 도파민 신경세포를 잠들게 하면 파킨슨병이 유발됨을 규명했다. 도파민 신경세포가 사멸하여 파킨슨병이 유발된다는 기존 이론과는 달리 도파민 신경세포가 살아있는 상태에서도 파킨슨병이 유발될 수 있음을 제시했다.

파킨슨병은 주로 노년층에서 발생하는 퇴행성 뇌질환으로 나이가 들수록 발병 확률이 높아진다. 우리 뇌 속에는 운동에 꼭 필요한 신경전달물질인 도파민이 있는데, 기존에는 중뇌에서 도파민 생성 기능을 하는 도파민 신경세포가 사멸하면 각종 운동기능에 이상이 생기는 파킨슨병에 걸린다고 생각했다. 이번 연구에서는 반응성 별세포에서 분비된 과도한 ‘가바(GABA)’가 도파민 신경세포를 잠들게 하여 파킨슨병을 유발시킴을 밝혔다. 

별세포(astrocyte)는 뇌에서 가장 많은 수를 차지하는 별 모양의 비신경세포다. 별세포의 수와 크기가 증가하여 주변 신경세포에 여러 영향을 미치는 상태일때 반응성 별세포라고 하며, 파킨슨병, 알츠하이머병, 중풍 등 뇌질환에서 주로 나타난다. 반응성 별세포는 억제성 신경전달물질인 가바(GABA)를 과도하게 분비한다. 도파민 신경세포가 억제성 신경전달물질에 의해 억제되어 도파민 생성을 하지 못하는 상태를 ‘잠들었다’고 한다. 

연구팀은 도파민 부족으로 운동기능에 이상이 생긴 파킨슨병 쥐를 준비한 후, 마오비(MAO-B) 억제제를 이용해 반응성 별세포의 과도한 가바(GABA) 분비를 막는 실험을 진행하였다. 가바(GABA) 양을 줄이니 도파민 신경세포가 잠들지 않아 도파민 생성이 원활해졌고 운동기능 이상 증세가 완화되었다.

추가적으로 연구팀은 쥐의 도파민 신경세포를 빛으로 자극하는 광유전학적 실험을 진행하였다. 빛자극으로 도파민 신경세포를 잠들게 하거나 깨운 후, 그에 따른 걸음수 변화를 관찰했다. 정상 쥐의 도파민 신경세포를 잠들게 하면 걸음수가 줄어들고, 파킨슨병 쥐의 도파민 신경세포를 깨우면 걸음수가 늘어났다. 도파민 신경세포가 잠들어 있을수록 걸음수가 줄어들고 파킨슨병 증상을 보임을 증명했다.

현재 파킨슨병 치료는 레보도파로 부족한 도파민을 보충하는 방법이 우선적으로 진행되고 있다. 하지만 이는 병을 근본적으로 치료할 수 없는 방법이며 장기간 레보도파를 복용할 경우 심각한 부작용이 발생할 수 있다. 파킨슨병 초기에는 도파민 신경세포가 도파민 생성 기능을 멈춘 상태이지만 아직 사멸하지 않고 살아있다. 이 때 도파민 신경세포를 잠재우는 가바(GABA)를 조절하면 파킨슨병을 근본적으로 치료할 수 있을 것으로 본다.

이창준 단장은“별세포 연구로 기존 파킨슨병 이론을 뒤집어, 파킨슨병 치료에 새로운 방향을 제시했다”며 “향후 파킨슨병의 근본적 치료를 위한 신약 개발 연구가 진행되길 바란다”고 말했다.

이번 연구성과는 국제학술지 ‘커런트 바이올로지(Current Biology, IF 9.193)’에 1월 10일 오전 1시(한국시간) 온라인 게재됐다.

논문명
Aberrant tonic inhibition of dopaminergic neuronal activity causes motor symptoms in acute models of Parkinson’s disease
저자정보

Jun Young Heo#, Min-Ho Nam#, Hyung Ho Yoon#, Jeongyeon Kim#, Yu Jin Hwang#, Woojin Won, Dong Ho Woo, Ji Ae Lee, Hyun-Jung Park, Seonmi Jo, Min Joung Lee, Sunpil Kim, Jeong-Eun Shim, Dong-Pyo Jang, Kyung I. Kim, Sue H. Huh, Jae Y. Jeong, Neil W. Kowall, Junghee Lee, Hyeonjoo Im, Jong Hyun Park, Bo Ko Jang, Ki Duk Park, Hyunjoo J. Lee, Hyogeun Shin, Il-Joo Cho, Eunmi Hwang, YoungSoo Kim, Hye Yun Kim, Sun Ha Paek, Jong-Hyuk Yoon, Byung K. Jin, Gi Ryang Kweon, Insop Shim, Onyou Hwang, Hoon Ryu*, Sang Ryong Jeon*, C. Justin Lee*

연구이야기

[연구 배경]
파킨슨병은 도파민 신경세포의 사멸로 인한 도파민 결핍으로 각종 운동기능의 이상이 생기는 신경퇴행성질환으로 알려져 있다. 도파민 생성 효소인 티로신 수산화효소(Tyrosine hydroxylase)가 신경세포의 활성에 따라 그 양이 조절된다는 기존 연구가 있음에도 불구하고, 도파민 신경세포의 사멸만이 파킨슨병의 핵심이라는 정설은 수십년간 흔들리지 않았다. 본 연구에서는 기존에 알려진 파킨슨병 동물모델 및 환자에 존재하는 반응성 별세포에서 과도하게 생성되는 가바가 티로신 수산화효소의 발현을 억제하여 도파민 결핍이 나타나고, 이것이 파킨슨병의 원인이 될 수 있음을 세계 최초로 규명하였다.

[연구 과정] 연구팀은 광유전학적으로 도파민 신경세포를 억제하면 신경사멸 없이도 파킨슨병 증상이 나타날 수 있음을 확인하였다. 이 세포들을 광유전학적으로 자극하면 파킨슨병 증상을 치료할 수 있음을 확인하였다. 나아가 면역조직학, 전기생리학적인 방법을 활용하여 파킨슨병에서 도파민 신경세포가 기능을 멈추게 되는 것은 반응성 별세포에서 분비되는 억제성 신호전달물질인 가바(GABA) 때문임을 확인하였다. 나아가 마오비(MAO-B) 억제제를 활용하여 별세포의 가바 생성을 차단하면, 도파민 결핍 및 파킨슨병 증상이 회복됨을 확인하였다. 더 나아가, 파킨슨병 환자와 동물모델의 뇌에서 아직 살아있지만 기능을 멈춘 상태인 도파민성 신경세포(TH-/DDC+ 신경세포)가 존재함을 세계 최초로 확인함으로서, MAO-B 억제제로 GABA 과다 생성을 억제하면 기능을 멈춘 채 살아있는 신경세포의 활성을 복구할 수 있으며 이것이 새로운 파킨슨병의 치료 전략이 될 수 있음을 제시하였다.

[어려웠던 점] 도파민 신경세포의 사멸에 의한 파킨슨병의 병리기전은 지난 수십년간 정설로 받아들여져 왔다. 따라서 도파민 신경세포의 사멸에 앞서 반응성 별세포에 의한 도파민 신경세포의 과다 억제가 파킨슨병 발병의 핵심임을 설득하는 과정은 쉽지 않았다. 본 연구진은 다양한 동물모델과 환자의 뇌조직을 이용하여 기능을 멈췄지만 살아남은 도파민 신경세포가 존재함을 규명하였으며, 이들이 별세포의 가바에 의한 억제 때문임을 보여주었다.

[향후 연구계획] 이번 연구에서는 별세포의 가바에 의한 파킨슨병의 새로운 병리기전을 제시하였다. 이를 바탕으로 별세포의 가바 생성을 막는 마오비 억제제 선도물질 라이브러리를 활용하여 파킨슨병 동물모델에서의 전임상 실험을 통한 효능 평가와 독성 시험을 완료하여 치료제 개발에 착수하고자 한다.
 

별세포의 가바 과다 생성으로 인한 파킨슨병 발병 기전
그림 1. 별세포의 가바 과다 생성으로 인한 파킨슨병 발병 기전
중뇌 흑질의 별세포 반응성이 커지면 마오비에 의해 가바 생성이 활발해진다. 과도한 가바가 도파민 신경세포를 억제하면, 도파민 신경세포 내의 도파민 생성효소인 TH(티로신 수산화효소)가 사라진다. 이후 도파민 부족으로 파킨슨병 운동증상이 나타난다. 

파킨슨병 쥐에서 발견되는 도파민 신경세포
그림 2. 파킨슨병 쥐에서 발견되는 도파민 신경세포
파킨슨병 쥐의 중뇌 흑질에서 도파민 신경세포의 도파민 생성 효소인 TH(티로신 수산화효소, 빨간색)가 사라진 것으로 보아, 도파민 신경세포의 도파민 생성 기능이 멈추었음을 알 수 있다. 하지만, 파킨슨병 쥐의 DDC(도파 탈탄산효소, 초록색)가 존재하는 것으로 보아, 도파민 신경세포가 살아있음을 알 수 있다. 파킨슨병 쥐에게 마오비억제제를 투여한 경우, 도파민 신경세포의 TH가 회복되는 것을 확인할 수 있다.

파킨슨병 쥐에서 발견되는 반응성 별세포의 가바(GABA) 과다 분비
그림 3. 파킨슨병 쥐에서 발견되는 반응성 별세포의 가바(GABA) 과다 분비
파킨슨병 쥐의 중뇌 흑질에서 별세포(GFAP, 초록색)와 억제성 신경전달물질인 가바(GABA, 빨간색)가 급격히 증가함을 확인할 수 있다. 도파민 신경세포에서 측정한 가바 전류가 지속적으로 급격히 증가하는 것으로 보아, 가바가 도파민 신경세포를 억제하고 있음을 확인할 수 있다. 별세포의 과도한 가바에 의한 도파민 신경세포 억제는 되는 현상은 마오비 억제제로 회복되는 것을 확인할 수 있다.

광유전학방법을 도파민 신경세포에 적용하여 파킨슨병 유도 및 치료
그림 4. 광유전학방법을 도파민 신경세포에 적용하여 파킨슨병 유도 및 치료
정상 쥐의 도파민 신경세포를 빛자극을 주어 잠들게하면(억제하면) 스텝 수가 감소하며 파킨슨병 운동증상이 나타난다. 이 증상은 5일 후 회복되는 것을 확인하였다. 도파민 신경세포가 죽지 않고 억제되는 것만으로도 파킨슨병 운동증상이 나타날 수 있으며, 도파민 신경세포 억제가 해소되면 파킨슨병 운동증상이 회복됨을 의미한다. 파킨슨병 쥐의 도파민 신경세포를 빛자극을 주어 깨우면(흥분시키면) 감소했던 스텝 수가 회복되며 파킨슨병 운동증상이 개선된다. 도파민 신경세포가 깨어나면 파킨슨병 운동증상을 회복됨을 의미한다.

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  댓글 1
회원작성글 dhleemd  (2020-01-11 07:10)
마오비억제제는 Epi, NE, DA의 대사를 억제한다. 1. 이로인한 별세포의 GABA 분비의 억제 기전은 밝혔는가? 2. 도파민 신경세포 내에서 마오비억제제에 의한 Epi, NE, DA의 농도가 증가하는 것은 어떻게 실험에서 배제하였는가? GABA에 의하여 TH의 발현이 조절된다는 finding은 매우 흥미롭다.
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