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[바이오토픽] 암 면역요법의 신무기: 3중특이성 항체(II)
의학약학 양병찬 (2019-11-26 09:26)

Schematic showing different formats of immunotherapy binding to the antigen on the tumor cell

Schematic showing different formats of immunotherapy binding to the antigen on the tumor cell: (1) monoclonal antibody, (2) bispecific antibody, (3) trispecific antibody, (4) bispecific T cell engager made from two single chain antibody fragments, and (5) CAR T cell therapy which is comprised of light chain and heavy chain variable fragments joined by a flexible linker (https://link.springer.com/article/10.1186/s10020-018-0051-4)

☞ 1편(https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=311149&SOURCE=6)에서 계속

▶ 삼중특이적 항체(trispecific antibody)에 CD28과 같은 공동자극신호를 추가한 것은 주목할 만하다. 왜냐하면 그 신호는 「키메라 항원수용체 T 세포(CAR-T) 요법」이라는 다른 종류의 면역요법에도 통합되었기 때문이다(참고 5). CAR-T 요법에서, 하나의 수용체는 암세포 항원을 인식하는 동시에 CD3, CD28 등의 T 세포 활성화영역을 포함하도록 조작되었다. 삼중특이적 항체에 CD28 결합영역을 포함시킨 주요이유는, 물론 T 세포 공동자극을 촉진하는 것이다. 그러나 CD28은 다발성골수종 세포에도 종종 발현되므로, 골수종 세포에 대한 항체의 친화력을 증가시킴으로써 (기존의 다라투무맙 요법에 의해 CD38이 감소했거나 사라졌거나 은폐된) 세포에 결합하게 할 수 있다.

CD28 결합영역이 삼중특이적 항체의 활성을 증가시키는지 확인하기 위해, 저자들은 세 가지 결합영역의 상이한 조합이 변이된 항체 버전을 만든 다음, 인간화 생쥐모델(인간의 T 세포와 골수종 세포를 가진 생쥐)을 이용하여 그러한 버전들을 테스트했다. 그 결과, 기능적 CD28 결합영역을 가진 항체는 (CD28 결합영역이 결핍된 항체 버전에 비해) T 세포 활성화를 증가시키고, 증가한 T 세포 활성화는 T 세포의 '증식'과 'Bcl-xL 발현'을 추동하는 것으로 나타났다. (Bcl-xL 은 抗아폽토시스 단백질로, T 세포의 자멸사를 억제하는 역할을 한다.) 이는 "공동자극신호가 T 세포의 자멸사를 억제한다"는 저자들의 가설을 뒷받침한다. In vitro와 인간화 생쥐모델에서, 항체에 존재하는 CD28 결합영역은 (심지어 최저용량의 항체를 이용한 테스트에서도) T 세포의 골수종 살해능력을 향상시키는 것으로 나타났다.

이번 연구의 주요한계는, 면역계가 과도하게 자극될 때 일어나는 사이토카인 방출증후군(CRS: cytokine release syndrome)이라는 부작용의 위험을 알 수 없다는 것이다. CRS란 수많은 T 세포들이 동시에 활성화됨으로써, 면역계 세포들로부터 사이토카인이라는 신호전달분자가 과도하게 방출되어 염증을 초래하는 것을 말한다. CRS는 이중특이적 항체와 CAR-T에서 나타날 수 있으며, 전형적으로 고열을 초래하지만, 심한 경우 치명적인 다발성 기관부전(multi-organ failure)으로 발전할 수 있다(참고 6).

저자들은 "원숭이의 정맥에 삼중특이적 항체를 주입한 결과 사이토카인 관련 독성이 나타났지만, 피하에 투여할 경우 항체에 서서히 노출됨으로써 독성을 낮출 수 있었다"고 보고했다. 항체에 CD28 결합영역이 포함됨으로써 압도적인 CRS를 초래되지 않았다는 것은 고무적이다. 그러나 핵심적인 문제는, 원숭이의 CD38가 인간 다발성골수종 환자보다 훨씬 적으므로, 항체를 매개로 한 T 세포 활성화가 인간의 CRS 위험을 증가시킬 수 있다는 것이다. 그러나 항체가 건강한 비암성 세포(non-cancerous cells)에게 미치는 부정적 효과라는 관점에서 볼 때, 항체를 투여 받은 원숭이에서 CD38을 발현하는 정상 백혈구(예: 림프구, 골수성 세포)의 수가 일시적으로만 감소한 것으로 나타났다는 것은 고무적이다.

이번 연구의 또 다른 한계는, "삼중특이적 항체가 면역계의 '항체에 대한 면역반응'을 초래함으로써, 신속히 파괴될 가능성"을 평가하지 않았다는 것이다.

삼중특이적 항체를 이용하여 암을 겨냥하는 것은 중요한 개념적 진보로서, HIV를 겨냥하는 삼중특이적 항체에 관한 저자들의 선행연구에 기반한 것이다(참고 7). 다발성골수종의 경우에는 참신한 접근법이 필요한데, 그 이유는 "설사 가장 강력한 치료법(예: BCMA라는 항원을 겨냥하는 CAR-T)이 등장했다고 해도, 대부분의 사람들에게 일시적인 효과를 발휘할 뿐"이기 때문이다(참고 8, 참고 9, 참고 10). 삼중특이적 항체의 장점은 "유연한 플랫폼으로서, 종양의 미세환경에 한정하여 정밀한 면역조절신호 조합(이를테면, 공동자극신호 + 면역관문억제제)을 전달하는 방법을 제공할 수 있다"는 것이다. 이는 개별적인 단일특이성 면역조절 항체들을 전신 투여하는 것보다 안전하고 효과적일 수 있다. 면역요법을 더욱 정밀하고 강력하게 만들려는 이 같은 노력은, 면역요법의 도달범위를 넓혀 지금껏 겨냥할 수 없었던 유형의 암들을 포함시키는 데 필요할 수 있다.

※ 참고문헌
5. https://doi.org/10.1056%2FNEJMra1706169
6. https://doi.org/10.1016%2Fj.bbmt.2018.12.758
7. https://doi.org/10.1126%2Fscience.aan8630
8. https://doi.org/10.1056%2FNEJMoa1817226
9. https://doi.org/10.1172%2FJCI126397
10. https://doi.org/10.1200%2FJCO.2018.77.8084

※ 출처: Nature 575, 450-451 (2019) https://www.nature.com/articles/d41586-019-03495-3

 

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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