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[바이오토픽] 실패한 항암제의 유도체, 종양을 굶겨 죽이는 신무기로 재탄생
의학약학 양병찬 (2019-11-08 09:10)

실패한 항암제의 유도체, 종양을 굶겨 죽이는 신무기로 재탄생

Chemical structure of 6-diazo-5-oxo-l-norleucine (DON) and the prodrug JHU-083 (Ethyl 2-(2-Amino-4-methylpentanamido)-DON). / @ sciencedirect.com(참고 1)

종양은 걷잡을 수 없는 성장에 필요한 연료를 공급하기 위해 영양소를 닥치는 대로 섭취한다. 그래서 연구자들은 수십 년 동안 그들의 밥줄을 끊는 약물을 개발하려고 노력해 왔다. 이제 한 연구팀은 "'실패한 항암제'의 업그레이드 버전을 이용하여, 종양으로 하여금 필수 영영소를 사용하지 못하게 함은 물론, 면역세포를 자극하여 종양을 공격하게 하도록 만드는 데 성공했다"고 보고했다.

"이것은 매우 주목할 만한 논문이다"라고 텍사스 대학교 사우스웨스턴 메디컬센터의 랠프 데베라르디니스(암생물학)는 논평했다. "하나의 약물로, 종양을 효과적으로 굶겨 죽이는 동시에 면역세포를 강화할 수 있으니 말이다."

암세포는 생존과 복제에 필수적인 분자를 획득하기 위해 폭식(gluttony)을 한다. 그런데 그들의 폭식은 주변에 '산소가 부족한 산성(酸性) 해자'를 만들어, 종양을 제거하려는 면역세포들을 방해한다. 많은 종양들에게 대량으로 필요한 영양소 중 하나는 글루탐산(gultamate)인데, 그것은 DNA, 단백질, 지질(lipid) 등의 생산에 필요한 빌딩블록을 제공하는 아미노산이다. "글루탐산은 세포대사에 엄청나게 중요하다"라고 존스홉킨스 의대의 조너선 파월(면역학)은 말했다.

1950년대부터, 연구자들은 종양의 '글루탐산 의존성'을 역이용하기 위해, 글루탐산의 대사를 차단하는 약물을 개발해 왔다. 예컨대 세균에서 유래하는 DON(6-Diazo-5-oxo-L-norleucine)이라는 화합물은, 종양이 글루탐산 대사에 이용하는 효소들을 억제함으로써 종양을 살해한다. 그러나 그 약물은 임상시험에서 심각한 구역질과 구토를 초래하는 것으로 밝혀지는 바람에 규제당국의 승인을 받지 못했다.

이제 파월이 이끄는 연구팀은 DON의 화학구조를 개량하여, 위장에 부담을 주지 않는 유도체(derivative) JHU083(Ethyl 2-(2-Amino-4-methylpentanamido)-DON)을 만들었다. JHU083은 두 개의 화학기(류신, 에틸) 덕분에, 종양의 이웃에 도착할 때까지 불활성을 유지할 수 있다. 그 다음, 통상적으로 종양의 주변에서 어슬렁거리는 효소들이 그 '분자수갑'을 제거하면, 활성화된 약물이 암성 세포(cancerous cell)를 공격하게 된다. "우리는 이상과 같은 접근방법을 이용하여, 활성화된 약물의 대다수를 원하는 곳에 전달하는 데 성공했다"라고 파월은 말했다.

JHU083의 효능을 테스트하기 위해, 연구팀은 네 가지 암세포를 생쥐에게 주입함으로써 종양을 유도했다. 그리고 생쥐 중 일부에게 JHU083을 투여했다. 그 결과 JHU083은 네 가지 종양을 모두 무찌르는 것으로 나타났다. 예컨대, 대조군 생쥐의 경우에는 약 3주 후 결장종양이 다섯 배 이상 크게 성장한 데 반해, 치료군 생쥐의 경우에는 종양이 위축되어 거의 사라졌다. 그런데 JHU083은 글루탐산의 대사만 차단하는 게 아니라, 세포의 다른 생화학적 측면(예: 포도당을 사용하는 능력)도 교란하는 것으로 밝혀졌다. 연구팀은 이상의 연구결과를 정리하여 11월 7일 《Science》에 발표했다(참고 2).

'암세포의 대사를 겨냥하는 약물'의 문제점 중 하나는 정상세포에도 악영향을 미칠 수 있다는 것인데, 그중에서도 특히 걱정되는 세포는 (종양과 싸우는) 면역세포다. 그러나 연구팀은, JHU083이 T 세포(CD8+ T cell)를 되레 활성화하여 암세포를 파괴하게 한다는 사실을 발견했다. 구체적으로, JHU083에 의해 글루탐산이 박탈된 T 세포들은 에너지원(DNA 합성에 필요한 원재료와 그 밖의 핵심분자들의 원천)을 교체하는 데 반해—이것을 대사적 가소성(metabolic plasticity)이라고 한다—종양세포들은 그러지 못한다고 한다. "우리는 새로운 버전의 DON을 이용하여 종양의 '증식능력'과 '면역계 회피능력'을 동시에 무력화했다"라고 파월은 말했다.

"이번 연구결과는 놀랍도록 훌륭하다"라고 인디애나 의과대학의 장 지(종양생물학)는 말했다. "글루탐산 억제에 따른 T 세포와 암세포의 대사적 가소성이 각각 다르다는 사실이 밝혀진 것은 이번이 처음이다."

"T 세포를 억제하지 않는 대사억제제가 있다면, 경이로운 항암제로 사용될 수 있다"라고 독일 막스 델브뤼크 분자의학센터(Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin)의 슈테판 켐파(생화학)는 말했다. "생쥐에게 작용하는 약물은 종종 인간에게 작용하지 않는다. 만약 임상시험에서 효능이 입증된다면, 장래가 촉망된다."

파월은 내년에 사람을 대상으로 안전성 테스트를 시작할 예정이다.

※ 참고문헌
1. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1936523319301810
2. http://science.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/science.aav2588

※ 출처: Science http://www.sciencemag.org/news/2019/11/revamped-cancer-drug-starves-tumors-mice

 

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