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[바이오토픽] 중국 알츠하이머 치료제 깜짝 승인, 기대 반 우려 반
의학약학 양병찬 (2019-11-06 09:44)

중국 알츠하이머 치료제 깜짝 승인, 기대 반 우려 반

中国医药创新促进会(참고 1)

중국의 한 바이오 스타트업이 한 식물기반 화합물(plant-based compound)을 내세우며 "장내미생물을 변화시킴으로써 알츠하이머병 환자의 인지기능을 향상시킨다"고 주장함으로써 신경과학자와 신약 개발자들을 깜짝 놀라게 했다. 올해 초 발표된 생쥐연구 결과에서, 그 접근방법은 '알츠하이머 유사질병'이 발병하도록 조작된 설치류의 뇌에서 염증을 줄인다고 보고되었다. 또한, 그 신약의 옹호자들은 "약 800명을 대상으로 한 임상 III상에서 치료군과 대조군의 인지능력 향상 차이가 확고하고 일관적이었다"고 주장한다. 아직 출판되지는 않았지만, 그 임상시험 결과는 지난주 중국의 의약품 당국자들을 납득시켜, "안전성과 효능을 입증하는 추가 데이터를 수집한다"는 전제하에 「GV-971」—상품명: 주치이(九期一)—이라는 신약의 판매를 승인하게 만들었다.

"이것은 매우 흥미롭고 중요한 사건이다. GV-971은 2003년 이후 전 세계에서 최초로 승인받은 알츠하이머 치료제다"라고 네바다 대학교 라스베이거스 캠퍼스에서 알츠하이머병을 연구하는 제프리 커밍스는 말했다. 그는 GV-971의 개발사인 중국 상하이의 그린밸리 파마슈티컬(Green Valley Pharmaceutical Co)에 자문을 제공하고 있다.

이번 소식은, 그린밸리와 무관한 연구자들 사이에서 기대감과 회의론을 이끌어냈다. "나는 그게 매력적이라고 생각하며, 만약 '마이크로바이옴을 통해 효과를 발휘한다'는 주장이 사실이라면 판타스틱한 일이다"라고 시카고 대학교 일리노이 캠퍼스의 산그람 시소디아(신경행물학)는 논평했다. 그는 마이크로바이옴이 알츠하이머병에 미치는 영향을 연구했지만, 이번 임상시험에는 관여하지 않았다. 그러나 중국의 규제당국과 마찬가지로, 그와 다른 연구자들은 더 많은 증거를 보고 싶어 한다. 일부 연구자들은 '인지능력 테스트를 이용해 측정한 알츠하이머병 환자들의 미묘한(감지하기 힘든) 호전'의 임상적 유의미성을 아직 납득하지 않고 있다.

그린밸리는 하나 이상의 컨퍼런스에서 임상적 발견을 프레젠테이션 했다. 자세한 내용은 그린밸리(참고 2)와 (화합물을 개발한) 연구소가(참고 3) 배포한 보도자료에 기술되어있을 뿐, 동료심사 논문은 아직 발표되지 않은 상태다. "우리는 신약의 전망에 대해 아직까지 조심스런 낙관론을 견지하고 있다"라고 시카고에 본부를 둔 알츠하이머협회(Alzheimer’s Association)의 과학담당 책임자인 리베커 에델마이어는 말했다. "내 생각에는, 그런 의약품이 어떠한 변화를 초래하고, 발병과정에 어떻게 관여하는지를 분명히 이해할 필요가 있다"라고 그녀는 덧붙였다.

GV-971은, 전통적인 중의학 연구를 집중적으로 수행하는 중국과학원 산하 상하이약물연구소(中国科学院 上海药物研究所)의 겅메이위(耿美玉; 참고 4)가 주도한 연구에서 비롯되었다. GV-971의 활성성분인 올리고마누라레이트나트륨(sodium oligo-mannurarate)은 해조류의 일종인 갈조류에서 유래했다. 겅이 이끄는 연구팀은 지난 9월 《Cell Research》에 발표한 생쥐연구에서(참고 5), "알츠하이머병이 진행됨에 따라 장내미생물의 불균형에 의해 면역세포가 생성되고, 그 면역세포가 뇌에 침투하여 (알츠하이머병의 진행과 관련된) 신경염을 악화시킨다"고 제안했다. 연구팀에 따르면, 생쥐에게 GV-971을 투여한 결과 장내미생물이 리모델링되어 신경염 세포의 축적이 감소했다고 한다. 또한, 겅과 그린밸리의 연구자들은 그 논문에서 GV-971의 임상시험 결과를 간략히 기술했다.

Schematic diagram of gut-brain axis in AD progression and the intervention strategy.

올리고마누라레이트나트륨은 장내미생물을 리모델링하여, 장내미생물의 아미노산이 초래한 신경염을 억제함으로써, 알츠하이머병의 진행을 늦춘다. (☞ 자세한 그림설명; 참고 6)

대부분의 알츠하이머 치료제 개발은 지금껏 (알츠하이머병 환자의 뇌에 형성되어, 신경의 신호전달을 방해하는 것으로 여겨지는) 베타아밀로이드 플라크를 공격하는 데 치중해 왔다. 그러나 수많은 임상시험 실패에 직면하자, 알츠하이머 과학자들은 점점 더 다른 전략에 눈을 돌리고 있다. 미주리주 세인트루이스 소재 워싱턴 대학교의 알츠하이머 연구자 데이비드 홀츠먼은 《Cell Research》에 함께 실린 논평에서(참고 7), "이번 생쥐실험 결과는 '알츠하이머병의 진행을 늦추는 새로운 전략으로서, GV-971 등을 통해 장내미생물을 조절하는 방법을 연구해야 한다'는 생각에 힘을 실어준다"고 말했다.

그린밸리는 한 성명서에서(참고 8), 임상 III상을 "818명의 경도~중등도 알츠하이머병 환자들을 대상으로 36주 동안 수행된 다기관·무작위·위약대조·이중맹검 시험"이라고 기술했다: "임상시험 결과에 따르면, 올리고마네이트(sodium oligo-mannurarate or GV-971)는 경도~중등도 알츠하이머 환자의 인지기능을 빠르면 4주 만에 통계적으로 유의미하게 향상시켰으며, 그 효과는 환자들이 후속평가(follow-up assessment)를 위해 연구기관을 방문할 때마다 지속되었다."

연구팀은 「알츠하이머병 평가척도-인지 하위척도 12(ADAS-Cog-12: Alzheimer’s Disease Assessment Scale–Cognitive Subscale 12)」를 이용하여 환자들의 인지능력을 평가했다. [ADAS-Cog-12는 알츠하이머 분야의 표준 검사로, 즉시형 및 지연형 단어회상(word recall)과 지시사항 이해(comprehension of command) 등의 과제를 측정하고, 검사자의 관찰을 가미한다.] 그 결과 치료불과 대조군의 평균적 차이는 2.54이며, 통계적으로 유의미한 것으로 밝혀졌다.

그러나, 알츠하이머 연구자들은 2.54라는 차이의 '임상적 유의미성'을 놓고 두 진영으로 나뉘었다. "ADAS-Cog에서 2.54는 임상적으로 중요하지 않으며, 36주라는 기간은 알츠하이머 치료제의 중장기적 효과를 평가하기에 너무 짧다고 생각된다"라고 캐나다 워털루 대학교의 아크 오레무스(역학)는 말한다. "게다가 이번 연구는  GV-971와 기존의 알츠하이머 치료제를 비교하는 방법을 언급하지 않았다."

이에 대해 커밍스는 "2.54라는 인지능력 향상은 임상적으로 유의미하며, 현재 승인된 약물에서 상위권에 속한다"라고 반박한다.

그러나 커밍스와 동료들은 후속연구의 필요성을 인정한다. 그들은 《Cell Research》 논문에서 "후속연구를 수행하면, '장내미생물과 신경염을 연결하는 메커니즘'과 'GV-971의 광범위한 치유 잠재력'에 대한 이해가 높아질 것"이라고 말했다. 중국 국가약품감독관리국(国家药品监督管理局)의 조건부승인 조항에 따르면(참고 9), 그린밸리는 GV-971의 '약리학적 메커니즘'과 '장기적인 안전성 및 효능'에 대한 후속연구를 수행해야 한다.

"GV-971는 미국 식품의약국(FDA)의 승인기준을 아직 충족하지 않을 것이다. 왜냐하면 FDA는 두 가지 인지능력 측정에서 유의미한 결과를 요구하며, 통상적으로 두 번의 긍정적인 임상 III상을 요구하기 때문이다"라고 커밍스는 말했다. "우리는 2020년 초부터 미국, 유럽, 아시아에서 다기관 글로벌 III상을 수행하여, 다른 나라 규제당국의 승인을 뒷받침할 데이터를 수집할 계획이다"라고 그린밸리는 밝혔다.

"아마도 이번 뉴스의 키포인트는, 점점 더 증가하고 있는 '장내미생물과 염증의 대한 관심'이 타당함을 입증했다는 점일 것이다"라고 알츠하이머 협회에서 발간하는 《Alzheimer’s & Dementia》의 편집장 자벤 하차투리안은 말했다. "일단 작용 메커니즘에 대한 통찰을 얻으면, 그 지식을 이용한 합리적인 약물설계(rational drug design)를 통해, 더욱 강력한 표적지향 화합물을 만들 수 있을 것이다."

"명백한 부작용이 없다는 점을 감안할 때, FDA가 통상적인 기준의 예외를 인정하여, 미국 시장에서 GV-971의 판매를 승인하더라도 전혀 놀라지 않을 것이다"라고 하차투리안은 덧붙였다.

※ 참고문헌
1. http://www.phirda.com/artilce_20830.html?cId=1
2. https://www.prnewswire.com/news-releases/novel-drug-treatment-shows-improved-cognition-in-a-phase-3-clinical-trial-in-persons-with-mild-to-moderate-alzheimers-disease-in-china-300737649.html
3. http://english.simm.cas.cn/re/tra/201807/t20180718_195235.html
4. http://sourcedb.simm.cas.cn/yw/zjrcyw/201111/t20111122_3400177.html
5. http://www.nature.com/articles/s41422-019-0216-x
6. https://www.nature.com/articles/s41422-019-0216-x/figures/6
7. http://www.nature.com/articles/s41422-019-0227-7
8. https://www.prnewswire.com/news-releases/green-valley-announces-nmpa-approval-of-oligomannate-for-mild-to-moderate-alzheimers-disease-300950349.html
9. http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2056/359779.html

※ 출처: Science http://www.sciencemag.org/news/2019/11/alzheimer-s-experts-greet-china-s-surprise-approval-drug-brain-disease-hope-and-caution

 

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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