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파킨슨병 유전자치료제 연구 상용화동향
의학약학 Michael (2019-10-08 09:55)

  유전학을 사용하여 질병 치료에 접근한다는 개념은 1960년대부터 논의되기 시작하였다[1]. 1990년에 NIH에서 유전자 전이 프로토콜이 승인되어, 4세의 Ashanti DeSilva[2]에 첫 유전자치료제 임상실험으로 그 가능성을 처음 확인하였다[3]. 그러나 1999년 18세의 젊은이인 Jesse Gelsinger가 펜실베이니아 대학교에서 아데노 바이러스 벡터로 유전자 전이를 받은 후 사망했을 때 유전자전이 연구분야가 크게 좌절되었다[4].

  2010년대 이후 효능과 안전성을 많이 높인 벡터개량이 이루어지면서 유전자 치료제의 상업화가 시작되었다. 네덜란드의 유니큐어 (uniQure)에서 출시한 글리베라 (Glybera)는 2012년 유럽에서 승인을 받았고[5], GSK의 스트림벨리스 (Strimvelis)는 2016년에 승인을 받았다[6]. 유전자 치료제의 상업화가 진행되면서 유전병이 아닌 질병으로 적용영역이 확대되어 옥스포드 바이오메디카(Oxford BioMedica), 보이저 테라퓨틱스(Voyager Therapeutics), 리소소말 테라퓨틱스 (Lysosomal Therapeutics, LTI), 디날리 테라퓨틱스 (Denali Therapeutics) 등에서 파킨슨병의 치료를 위하여 유전자치료제를 개발하고 있다.

 

파킨슨병 유전자치료제연구 상용화동향

 

  옥스포드 바이오메디카는 1995년 옥스포드대학교의 분사기업으로 설립되어, 1996년에 런던 증시에 상장되었다. 옥스포드 바이오메디카가 개발한 LentiVector 플랫폼은 초기 세대 벡터와 관련된 안전성 및 전달 문제를 극복하도록 설계된 고급 렌티 바이러스 기반 유전자 전달 시스템이다. 이 플랫폼을 이용하여 파킨슨병 치료제로 개발중인 OXB-102는 악소반트 사이언스 (Axovant Sciences)가 라이센싱 계약을 2018년 8월에 체결하였다. OXB-102는 효소가 도파민을 생성하고 파킨슨병을 치료하도록 변형된 유전자를 사용한다. 이를 선조체(striatum)에 직접 주사하여 내인성 도파민 공장을 만들도록 하여 파킨슨병의 증상을 치료하고자 한다[7].

  도파민을 발생시키는 뉴런이 죽기 시작하면서 발생하는 병인 파킨슨병의 치료제 L-도파(levodopa)는 시간이 지날수록 약효가 떨어지는 데, 이는 파킨슨 병이 진행됨에 따라 L-도파를 도파민으로 바꿔주는 뇌 내의 AADC(aromatic L-amino acid decarboxylase)라는 효소도 동시에 줄어들게 되면서 나타나는 현상이다. 이 현상을 1986년 UCSF의 Krystof Bankiewicz교수가 발견하고, 30여년간 파킨슨 병 유전자 치료를 연구하면서 MRI 사진만으로 AADC가 어디서 얼마나 생성되고 있는지 확인하는 기술을 개발하였다. 크리스토퍼 뱅키위츠 교수는 2014년 유전자 치료 분야의 세계적 리더들과 함께 보이저 테라퓨틱스를 설립하고 2016년 나스닥에 상장하였다. 보이저 테라퓨틱스의 유전자 치료제 VY-AADC01는 이 AADC의 유전자를 삽입한 바이러스를 뇌에 주입해서, 뇌 세포의 DNA를 업데이트하여 해당 세포가 AADC를 다시 생산하게 하려고 한다[8].

  LTI는 노스웨스턴 의대 Dimitri Krainc교수의 연구를 기반으로 2014년에 설립되었고, 2017년 글로벌 제약사인 앨러간 (Allergan)이 LTI를 인수하였다. LTI는 인간 세포에서 단백질과 지방 물질을 분해하여 재활용하는 리소솜 (lysosome) 생물학 분야의 전문지식을 활용하여 다양한 신경퇴행성 질환 치료에 사용되는 새로운 소분자를 개발하고자 한다. LTI의 선도 프로그램인 LTI-291은 두뇌에서 리소좀성 효소 (glucocerebrosidase, GCase)의 활동을 자극하는 것을 목표로 한다. 몇몇 리소좀 축적 질병에서 GCase의 활성은 GBA1 유전자의 유전적 돌연변이로 인해 감소되는 데, 5~10 %의 파킨슨병 환자가 GBA1 유전자의 돌연변이를 갖고 있으며, 이들은 파킨슨병의 진행이 더 빠르다. 따라서, LTI-291에 의한 GCase의 활성화가 이들 환자에서 파킨슨병의 진행에 영향을 줄 것으로 기대된다[9].

  디날리 테라퓨틱스는 뇌질환 치료제를 개발하던 3명의 전직 제넨텍 연구자들이 2015년 설립하였다. 정상적인 리소좀 기능을 유지하기 위해 건강한 세포에서 LRRK2가 활동하는 데, 과도한 LRRK2 활성화 또는 발현은 리소좀 기능을 감소시키고 파킨슨 병의 진행에 기여한다. LRRK2의 돌연변이는 파킨슨병의 주요 위험 요소로, LRRK2 활성을 정상 수준으로 회복시켜 리소솜의 기능을 정상화시키는 것이 Denali의 파킨슨병 치료전략이다. 파킨슨병 치료제로 개발중인 DNL201이 LRRK2 키나아제 활성을 차단한다. 디날리는 DNL-151이라 명명된 LRRK2의 두 번째 억제제도 개발 중이다[10].

  관련 연구로 일본 케이오의대 Hideyuki Okano (岡野栄之)교수는 2016년에 파킨슨 병에 걸리도록 유전공학적으로 설계된 마모셑 (Marmoset) 모델을 공개하였다[11]. 연구진은 파킨슨병과 연관된 SNCA라는 인간 유전자의 변형을 가지도록 마모셑을 조작하였다. 이 유전자에 결함이 있을 때 알파-시누클레인 (alpha-synuclein)이라는 단백질이 뇌에 축적되어 도파민을 만드는 뇌 세포를 파괴된다. 설계된 마모셑이 태어나서 3살이 되면 파키슨병 증상을 보이기 시작하고 파키슨병 치료제인 L-도파를 투여하면 증상이 완화되는 것을 보인다. 오카노교수는 모든 동물에 공통적인 기능외에 언어와 도구의 사용과 같은 인간과 유사한 일부 영장류에서만 발견되는 기능의 메커니즘을 확인하고, 정신 분열증, 자폐증 등의 원인을 최종적으로 결정하기 위하여서는 쥐가 아닌 마모셑연구가 필요하다고 주장한다. 마모셑은 체중이 300∼500g 정도 되는 작은 원숭이로 하나의 파트너와 여러 자손을 두고 서로 눈을 마주 치는 등 인간과 유사하여 연구에 많은 통찰력을 줄 것으로 기대되고 있다. 생물 의학 연구에서 동물을 사용하는 것에 대한 논쟁이 많고, 특히 영장류를 사용하는 것에 대하여서는 유럽 등에서는 신중하게 규제되고 있지만, 중국과 일본에서는 영장류 연구가 진행 중이다. 중국에는 과학연구를 위하여 40여개의 회사가 25만 마리의 게잡이 원숭이(cynomolgus monkeys)와 히말라야 원숭이(rhesus macaques)를 양육하고 있고, 일본에서도 1000마리의 마모셑을 양육중이다.

  MIT Timothy Lu 교수팀은 파킨슨병에 관련된 단백질을 예방하는 유전자 연구결과를 2017년에 발표하였다[12]. 연구진은 CRISPR 게놈 편집시스템의 수정된 버전을 사용하여 특정 질병으로부터 보호하는 유전자를 스크리닝하는 새로운 방법을 개발하였다. 이 시스템을 사용하여 알파- 시누클레인으로 알려진 파킨슨병과 관련된 단백질을 과잉생산하도록 유전적으로 조작된 효모 세포에 이 기술을 배치하였다. 파킨슨병 환자의 뇌에 덩어리를 형성하는 이 단백질은 일반적으로 효모 세포에 독성을 보인다. 알파 뉴클레오타이드를 다량 생산한 인간 뉴런에서 인간의 등가물을 테스트한 결과, 인간 유전자가 알파- 시누클레인에 의해 유도된 사망을 방어할 수 있음을 발견하였다. 이 인간 유전자는 또한 알파- 시누클레인에 의한 사망을 막아 주었고 파킨슨병 치료를 위한 유전자 치료제로서 가치가 있을 것으로 기대된다.

 

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[1] Walters, LeRoy. "Genetics and bioethics: How our thinking has changed since 1969." Theoretical medicine and bioethics 33.1 (2012): 83-95.

[2] 아데노신 탈아미노효소 (adenosine deaminase, AD) 유전자 결핍으로 인해서 생긴 중증 복합형 면역결핍 증후군(severe combined immunodeficiency, SCID)

[3] Blaese, R. Michael, et al. "T lymphocyte-directed gene therapy for ADA− SCID: initial trial results after 4 years." Science 270.5235 (1995): 475-480.

[4] Weiss, Rick, and Deborah Nelson. "Teen dies undergoing experimental gene therapy." Washington Post (Sep. 29, 1999).

[5] Ylä-Herttuala, Seppo. "Endgame: glybera finally recommended for approval as the first gene therapy drug in the European union." Molecular Therapy 20.10 (2012): 1831-1832.

[6] Schimmer, Joshua, and Steven Breazzano. "Investor outlook: rising from the ashes; GSK's European approval of strimvelis for ADA-SCID." Human Gene Therapy Clinical Development 27.2 (2016): 57-61.

[7] Badin, Romina Aron, et al. "Gene Therapy for Parkinson’s Disease: Preclinical Evaluation of Optimally Configured TH: CH1 Fusion for Maximal Dopamine Synthesis." Molecular Therapy-Methods & Clinical Development 14 (2019): 206-216.

[8] Van Laar, Amber, et al. "PD-1102: A Phase 1 study of VY-AADC01 Administered Using a Posterior Approach in Patients with Parkinson’s Disease and Motor Fluctuations (P1. 8-017)." (2019): P1-8.

[9] O'Hara, Darren M., Suneil K. Kalia, and Lorraine V. Kalia. "Emerging disease‐modifying strategies targeting α‐synuclein for the treatment of Parkinson's disease." British Journal of Pharmacology 175.15 (2018): 3080-3089.

[10] Zhao, Ye, and Nicolas Dzamko. "Recent Developments in LRRK2-Targeted Therapy for Parkinson’s Disease." Drugs (2019): 1-15.

[11] Hideyuki Okano, “Disease Modeling and Brain Mapping Using Transgenic Marmosets”, State of the Brain (R1), Organized by Terrence J. Sejnowski and Sten Grillner, May 22 - 26, 2016, Alpbach, Austria

[12] Chen, Ying-Chou, et al. "Randomized CRISPR-Cas transcriptional perturbation screening reveals protective genes against alpha-synuclein toxicity." Molecular cell 68.1 (2017): 247-257.

 

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