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콜레라균에 대항하는 생쥐의 장내 미생물종 규명
의학약학 한국연구재단 (2019-10-07 11:42)

한국연구재단은 윤상선 교수(연세대학교) 연구팀이 생쥐에서 콜레라균에 저항하는 장내 미생물 균주를 찾아내고 이 균주에 의한 감염 저항기전을 규명했다고 밝혔다.

항생제 저항성 세균 출현의 우려 가운데 장내에 존재 하는 유용한 공생미생물로 외부에서 침입한 세균을 물리칠 수 있는 감염 대응 전략으로의 관심이 이어질 것으로 기대된다.

연구진은 사람과 달리 콜레라균(Vibrio cholerae)에 잘 감염되지 않는 정상 생쥐에 클린다마이신※이라는 항생제를 처리하면 생쥐가 콜레라균에 취약해지는 것에 주목했다.
     ※ 클린다마이신(Clindamycin) : 혐기성 세균을 선택적으로 제거하는 린코사미드계열 항생제로 세균이 단백질을 생성하지 못하도록 유도한다.

클린다마이신에 의해 생쥐의 장에서 박테로이데테스(Bacteroidetes)에 속하는 미생물 종들이 사라지는 것을 통해 이러한 미생물 균총의 변화와 콜레라균 감염과의 상관관계를 알아냈다.

이를 검증하기 위해 장내 미생물이 존재하지 않는 무균 생쥐에 박테로이데스 불가투스를 이식하고 콜레라균에 노출시킨 결과 훨씬 더 높은 감염 저항성을 보이는 것을 확인하였다.
     ※ 박테로이데스 불가투스 (Bacteroides vulgatus) : Bacteroidetes 그룹에 속하는 미생물들 중에서 가장 높은 빈도로 존재하는 공생미생물 종이며, 사람보다는 생쥐의 장에 더 높은 빈도로 존재하는 것으로 알려져 있다.

나아가 박테로이데스 불가투스에 의한 구체적 감염억제 기전을 규명하기 위해 생쥐의 장 속에 존재하는 미생물에 의한 대사산물(metabolite)을 분석하였다. 

박테로이데스 불가투스가 정상적으로 존재하는 생쥐의 장에는 짧은 길이의 지방산(short chain fatty acid)이 많았으나, 클린다마이신에 의해 이 미생물 종이 사라지면 콜레라균이 에너지원으로 활용할 수 있는 여러 영양소(아미노 당, N-acetyl amino sugars)들이 높은 농도로 존재하고 있음을 확인하였다.

짧은 길이의 지방산은 콜레라균의 증식을 억제하는 것으로 확인 하였다. 장내 미생물균총의 변화는 곧 미생물이 만드는 대사체의 변화로 이어지고, 이것이 침입하는 병원성세균을 상대하는 숙주의 감염 저항성을 결정하는 주요 인자가 된다는 것을 의미한다.

과학기술정보통신부·한국연구재단 바이오의료기술개발사업 및 중견연구자지원사업의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 미생물 분야 국제학술지 ‘마이크로바이옴(Microbiome)’에 9월 14일 게재되었다.

공생미생물을 활용하여 항생제에 의존적이지 않은 감염 치료 전략을 수립할 근거를 제시한 것으로 앞으로 감염 치료용 프로바이오틱스 개발연구로 이어질 수 있을 것으로 기대된다.

󰊱 주요내용 설명

< 논문명, 저자정보 >

논문명
Commensal-derived metabolites govern Vibrio cholerae pathogenesis in host intestine.
저  자

유진선(제1저자, 연세대학교), 용지현(제1저자, 연세대학교), 윤미영(교신저자, 연세대학교), 윤상선(교신저자, 연세대학교)

< 연구의 주요내용 >

1. 연구의 필요성

○ ‘제 2의 뇌’ 라고도 불릴 만큼 인체 생리 현상에 다양하고 중요한 역할을 담당 하고 있는 장내미생물균총(마이크로바이옴, Microbiome)은 여러 미생물종들의 군집을 의미한다. 하지만, 다양한 원인에 의해서 이를테면 항생제 복용, 급격한 다이어트 등의 외부적인 요인에 의해서 장내미생물균총은 언제든지 균형이 깨질 수 있고 이는 인간의 생체기능을 저하시키는 원인으로 작용한다. 이에 최근 마이크로바이옴이 인간의 면역기능, 신경계 기능, 대사 기능 등 다양한 분야에 미치는 영향들이 활발히 연구되고 있다.
○ 장내미생물균총의 분포가 병원성세균의 감염 저항성에 영향을 미칠 수 있다는 가설은 이미 오래 전에 제시가 되어 있었지만, 장내미생물균총 중 어떤 균주가 감염억제 기능이 있는지에 대해서는 알려져 있지 않았다. 항생제와 별개로 공생미생물을 활용하여 병원균 감염을 억제하는 전략을 수립하는 것은 매우 큰 의미가 있다고 할 수 있다.
○ 본 연구에서 대상 병원균으로 사용한 콜레라균은 여전히 개발도상국을 비롯한 여러 나라에서 심각한 전염성 감염을 일으킨다. 오염된 물이나 음식, 또는 콜레라균에 감염된 어패류 등을 통해서 감염되는 것으로 잘 알려져 있는 콜레라는 위생관리가 잘 이루어지지 않는 지역에서 많이 일어나는 것으로 알려져 있으나 최근 우리나라에서도 콜레라 감염이 나타나고 있어서 주의를 요하고 있다.

2. 연구내용
○ 정상적인 장내미생물균총을 가지고 있는 사람은 병원성 미생물(인간에게 질병을 나타내는 세균을 총칭함)에 감염이 되더라도, 장내미생물에 의한 면역작용, 대사산물의 영향을 받아서 감염이 일어나지 않게 된다. 유해한 세균에 대해서 저항성을 갖게 해주는 것이 장내미생물의 주요한 역할 중에 하나인 것이다.
○ 대표적인 병원성 미생물로 알려져 있는 콜레라균은 인간에게서는 감염이 잘 일어나지만 동물모델로 많이 쓰이는 생쥐에서는 감염이 일어나지 않는 것으로 알려져 있다. 항생제를 처리 했을 때 감염이 일부 생기는 결과가 보고된 바 있지만 콜레라의 동물모델로 사용하기에는 감염의 정도가 낮다. 이로 인해 콜레라를 연구하는데 있어서 많은 제약이 따랐다. 본 연구팀은 콜레라를 연구하는데 있어서 필요한 동물모델을 구축했다는 점에서 앞으로의 연구가 더 기대된다. 다양한 항생제 중 클린다마이신 항생제를 이용해서 콜레라의 감염을 유도할 수 있는 동물모델 조건을 확립했으며, 연구진은 이 모델을 이용해서 장내미생물과 감염성 세균과의 상관관계를 밝혀내었다.
○ 항생제를 처리하면 일반적으로 정상 장내미생물균총이 변하고 균형이 깨지게 되면서 다양한 증상이 나타나게 된다. 클린다마이신을 처리한 생쥐에서는 정상적인 생쥐가 가지고 있는 미생물 균총이 완전히 변화되었고, 감염에 취약해진 상태가 유도된 것이다. 정상적인 장내미생물균총을 가지고 있는 경우에는 생쥐에서 콜레라균의 감염이 일어나지 않았지만, 장내 미생물의 균형이 깨진 생쥐에서는 콜레라균의 감염이 일어난 것이다.
○ 클린다마이신 처리로 인해서 생쥐의 장내미생물균총의 변화가 일어나는 가운데 두드러지는 개체수의 변화가 나타나는 균을 분리동정 하였다.
       ※ 분리동정 : 분변샘플에 존재하는 다양한 미생물들 가운데 특이적인 미생물만 찾아서 분리하고, 선택된 균이 어떠한 특징을 나타내는 미생물인지를 밝혀내는 과정
○ 분리동정한 결과 박테로이데스 불가투스(Bacteroides vulgatus)라는 균이 생쥐의 장내에 존재하면서 콜레라의 감염에 있어서 저항성을 띄게 하는 균주라는 점을 밝혀내었다. 생쥐의 장내에 많이 존재하는 박테로이데스 불가투스 균주 때문에 생쥐의 장내에서 콜레라균의 감염이 일어나지 않은 것이다.
○ 항생제가 처리되고 장내미생물균총의 균형이 변화되는 과정에서 대사산물의 변화를 관찰한 결과, 장내에 존재하는 균주의 변화가 대사산물 생산 패턴의 변화를 일으키고 이로 인해서 특정 감염성 세균에 대한 저항성에 차이가 생긴다는 것을 밝혔다.

3. 연구성과/기대효과
○ 최근 장내미생물과 이와 연관된 질환에 대한 관심도가 증가하고 있는 추세이다. 프로바이오틱스, 프리바이오틱스 등 장건강을 위한 보조제가 시중에 많이 판매되고 장내 미생물과 건강에 대한 사람들의 관심 또한 증가하고 있다.
○ 본 연구에서는 장내미생물과 특정 질병과의 관계가 매우 직접적인 원인에 의한 것이라는 데에 의의를 둘 수 있다. 또한 장내 미생물 균총의 다양한 균 중에서도 특정한 균에 의해서 병원성 세균의 감염 여부가 달라진다는 점은 놀라운 사실이라고 할 수 있다.
○ 반대로 생각하면 특정한 균에 의해서 감염이 억제될 수도 있음을 시사하고 있기 때문에 본 결과는 중요한 의미를 띄고 있다고 할 수 있다. 향후 이러한 특이적인 균들을 동정해 내고 그 균이 가지는 역할을 분석해서 밝혀낸다면 다양한 장 질환에 대해서 해결책을 제시할 수 있을 것으로 기대된다.

장내 미생물균총의 변화가 감염 저항성 변화에 미치는 영향
(그림) 장내 미생물균총의 변화가 감염 저항성 변화에 미치는 영향
클린다마이신이라는 항생제가 처리된 경우, 장내 미생물균총의 변화가 급격하게 진행되며, 이에 따라 장내에 존재하는 대사체(metabolite)의 분포도 변화됨 .
정상 조건에서는(왼쪽) 짧은 길이 지방산(short chain fatty acid)들이 많이 존재하여, 외부로부터 침투하는 병원성 세균을 억제하며, 콜린다마이신이 처리된 조건에서는(오른쪽) 아미노 당 분자들이 증가하면서 콜레라균과 같은 병원성 세균의 증식을 촉진시켜 감염이 심하게 진행되도록 함. 건강한 장내미생물균총의 유지가 감염저항성에 매우 중요함을 보여줌.

󰊳 연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

사람은 콜레라균 감염에 매우 취약한 반면, 왜 생쥐는 콜레라균 감염에 높은 저항성을 보이는가? 라는 질문으로부터 이번 연구가 시작되었습니다. 사람과 생쥐의 장내미생물균총의 분포 차이를 이해하면 이 질문에 대한 답을 얻을 수 있을 것으로 내다보고 연구를 시작하였습니다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

생쥐(mouse)를 활용한 연구는 사전계획을 철저히 세워야하며, 특별히 무균 마우스(Germ-free mouse)를 이용한 연구는 특별한 주의를 요구하는 어려운 작업이었습니다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

장내미생물균총의 분포가 병원성 세균의 감염 저항성에 영향을 미칠 수 있다는 가설은 이미 오래 전에 제시되어 있었습니다.

본 연구를 통해 감염억제 능력을 보이는 공생미생물 한 종(Bacteroides vulgatus)을 특정지어 규명하였고, 이 균종의 존재가 감염 저항성에 어떤 영향을 미치는지를 대사체 수준에서 이해하게 되었습니다.

아울러 항생제에 의존적이지 않은 신개념 감염치료전략 수립에 도움이 될 것으로 기대하고 있습니다. 최근에는 호흡기 공생미생물 균주도 찾아내어 호흡기 감염 억제 기작을 흥미롭게 연구하고 있습니다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?


감염억제를 목적으로 하는 의료용 프로바이오틱스로의 개발이 가능하지 않을까 생각하고 있습니다. 앞으로는 목적형 프로바이오틱스 개발이 더욱 활발해질 것으로 예상합니다.

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