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수술없이 초음파만으로 뇌질환 치료한다
의학약학 기초과학연구원 (2019-10-04 09:50)

뇌에 전극을 삽입하는 수술 없이 초음파만으로도 뇌질환을 치료할 수 있는 가능성이 열렸다. 기초과학연구원(IBS) 인지 및 사회성 연구단 인지 교세포과학 그룹 이창준 단장 연구팀은 한국과학기술연구원(KIST), 경희대 동서의학대학원과 공동으로 저강도 초음파에 의한 신경세포 조절 메커니즘을 규명했다. 치매, 파킨슨병, 우울증, 만성통증, 뇌전증 등 뇌질환 치료에 적용될 수 있을 것으로 기대된다.

뇌심부자극술은 금속 전극을 이용한 전기 자극으로 뇌 활동을 자극하거나 방해하는 시술이다. 가령 도파민의 분비가 멈춰 발생하는 파킨슨 병의 경우 뇌심부자극술을 통해 신경세포의 신호 전달을 활성화시켜 증상을 완화할 수 있다. 그러나 뇌심부자극술은 금속 전극을 뇌 깊숙이 삽입하는 수술이 필요하다는 한계가 있다. 이에 따라 최근 수술이 필요 없고 안전한 초음파 뇌자극술이 주목받고 있다. 하지만 초음파에 의한 신경세포 조절 메커니즘은 아직까지 명확히 규명되지 않았다.

연구진은 초음파에 의한 신경세포 조절이 별세포의 기계수용칼슘채널 TRPA1에서 시작됨을 확인하고, 비침습적 방식인 초음파 뇌자극술의 작동 메커니즘을 규명했다. 별세포(astrocyte)는 뇌에서 가장 많은 수를 차지하는 별 모양의 비신경세포다.

 연구진은 저강도 초음파에 의해 별세포의 TRPA1이 활성화되면, 별세포로부터 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트가 분비되어 신경세포의 활성이 유도됨을 밝혀냈다. 저강도 초음파는 고강도 초음파와 달리 열이 발생하지 않아 치료 과정에서 열에 의한 조직 손상을 최소화 할 수 있다는 장점도 있다.

이를 규명하기 위해 연구진은 TRPA1이 있는 쥐와 TRPA1이 없는 쥐를 각각 준비한 후, 저강도 초음파에 의한 신경세포 발화(neuron firing) 신경세포 발화(neuron firing) : 전기 자극 또는 신경전달물질을 통한 두 신경세포 사이의 신호 전달을 의미한다.

 정도를 관찰했다. TRPA1가 있는 경우 저강도 초음파에 의해 신경세포 발화가 증가한 반면, TRPA1가 없으면 신경세포 발화가 거의 관찰되지 않았다. 별세포의 TRPA1이 저강도 초음파 센서 역할을 하여 신경세포 발화가 일어나게 함을 분자 수준에서 증명했다.

추가 실험에서 연구진은 저강도 초음파 뇌 자극술로 쥐의 꼬리 운동능력을 개선하는 데도 성공했다. 쥐의 꼬리 움직임을 유도하는 뇌 부분을 저강도 초음파로 자극했다. 그 결과, TRPA1이 있는 쥐는 꼬리 움직임이 활발한 반면,  TRPA1이 없는 쥐는 꼬리 움직임이 감소했음을 확인했다. 별세포의 TRPA1이 저강도 초음파 센서 역할을 하여 꼬리가 움직이도록 함을 개체 수준에서 밝혔다.

오수진 KIST 선임연구원은 “이번 연구는 저강도 초음파에 의한 신경세포 조절 메커니즘을 분자 수준에서 개체 수준에 이르기까지 전반적으로 규명했다는데 의의가 있다”고 말했다.
이창준 단장은 “초음파의 센서 역할을 하는 유전자를 각종 뇌질환 치료에 적용하는 연구와 더불어 초음파유전학(ultrasonogenetics)으로 발전시키는 후속 연구를 할 계획”이라고 말했다.

이번 연구성과는 커런트 바이올로지(Current Biology, IF 9.193) 10월 4일 3시 30분(한국시간) 온라인 게재됐다.

논문명
Ultrasonic neuromodulation via astrocytic TRPA1
저자정보

Soo-Jin Oh1,2,14, Jung Moo Lee3,4,14, Hyun-Bum Kim5,14, Jungpyo Lee6,7, Sungmin Han8, Jin Young Bae9, Gyu-Sang Hong1, Wuhyun Koh4,10, Jea Kwon3,4, Eun-Sang Hwang5, Dong Ho Woo1, Inchan Youn8, Il-Joo Cho6, Yong Chul Bae9, Sungon Lee11, Jae Wan Shim12,13,*, Ji-Ho Park5,*, and C. Justin Lee1,3,4,10,15,*

연구이야기

[연구 배경]
초음파는 전극을 이용하는 일반적인 뇌자극술과는 달리 수술이 필요 없고 안전하며 파킨슨병을 비롯한 퇴행성 뇌질환, 우울증, 간질 등의 신경질환 등 각종 뇌신경질환 치료에 효과적인 차세대 뇌자극술로 각광받고 있다. 그러나 이러한 초음파의 신경세포 활성 조절 기능의 작용기전은 분자 수준에서 제대로 규명된 바가 없었다. 또한 별세포(astrocyte)는 뇌에서 가장 많은 수를 차지하는 별 모양의 비신경세포로, 신경세포의 기능이 잘 유지되도록 보조해주는 역할을 한다고 알려져 있었지만 최근 다양한 기능을 하고 있다는 연구 결과들이 보고되고 있다.

[연구 과정] 이번 연구에서는 별세포에 발현되어있는 기계수용칼슘채널 TRPA1이 초음파에 의해 먼저 활성화되어 별세포내 칼슘을 증가시키고, 이 칼슘이 Best1 채널을 열게 되어 이를 통해 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트(glutamate)가 별세포로부터 분비된다는 사실을 밝혔다. 시냅스로 분비된 글루타메이트는 신경세포의 NMDA 수용체에 결합하여 신경세포의 활성을 유도하게 된다. 초음파 자극을 받은 별세포에서 분비된 글루타메이트가 신경세포의 활성을 조절하는 기전을 전기생리학, 이미징, 모델마우스의 행동실험, 모델링 등 여러 가지 실험 기법을 이용하여 분자 수준에서 규명하고, 이를 동물모델을 이용한 개체 수준까지 증명한 것이다.

[어려웠던 점] 초음파에 의한 신경세포 활성 조절 기전은 대부분의 연구자들이 신경세포에만 초점을 맞추어 연구해왔다. 뿐만 아니라 기존에 이미 많은 연구가 진행된 기계수용채널들 만이 초음파 자극에 의해서도 활성화되는 채널일 것이라는 선입견을 가진 연구자들도 많이 존재한다. 초음파에 의한 신경활성이 그동안 상대적으로 덜 주목받았던 별세포에 의해, 그것도 많은 연구가 이루어지지 않은 새로운 이온채널을 통해 시작되고 조절된다는 우리의 결과를 가지고 초음파 분야의 기존 연구자들을 설득시키는 과정이 쉽지만은 않았다.

[향후 연구계획] 이번 연구에서 제시한 초음파 관련 유전자의 조절을 통해 각종 뇌질환의 치료를 위한 초음파 뇌자극을 최적화하는 연구와 더불어, 관련 유전자를 초음파 센서로 이용하여 세포활성을 유도하는 초음파유전학(ultrasonogenetics)으로 발전시키는 후속연구를 계획하고 있다.

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그림 1. 별세포를 통한 저강도 초음파의 신경조절 기전
       저강도 초음파에 의해 별세포에 발현하고 있는 기계수용칼슘채널 TRPA1이 활성화되어 별세포 내 칼슘이 유입된다. 세포내 칼슘에 의해 Best1 채널이 활성화되면 이 채널을 통해 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트가 시냅스로 분비되고 글루타메이트는 신경세포의 NMDA 수용체에 결합하여 신경세포의 활성을 유도하게 된다. 이 과정으로 초음파에 의해 신경조절이 일어나는데, 예를 들어 생쥐 뇌에서 꼬리의 움직임을 유도하는 운동피질을 자극하였을 때 초음파 자극에 의한 운동신경 전달이 별세포의 TRPA1 채널로부터 시작된다는 의미이다.  

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그림 2. 초음파 센서로서의 TRPA1 
       이미징을 통해 세포내의 칼슘 증가를 측정하는 칼슘 이미징 실험에서, 저강도 초음파에 의해 여러 칼슘 채널들 중 TRPA1 만이 칼슘 증가를 보인다.

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그림 3. 별세포 특이적 TRPA1 유전자 억제와 초음파에 의한 신경세포 발화 저하 
       뇌조직의 신경세포에서 저강도 초음파에 의해 유도되는 신경세포 발화(neuron firing) 증가가 shRNA(short hairpin RNA)를 이용한 별세포 특이적 TRPA1 유전자 혹은 Best1 유전자 억제에 의해 일어나지 않음을 전기생리학 실험을 통해 관찰했다.

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