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[바이오토픽] 전이암 연구의 새로운 전략: 초기 전이암 주변의 정상세포를 태그함
의학약학 양병찬 (2019-09-04 09:24)

원격부위로 전이한 암세포는, 그 이웃의 정상세포들을 자극하여 '종양을 촉진하는 미세환경'을 창조할 수 있다. 그런 정상세포들을 확인하는 도구가 개발되어, 암의 전이과정을 연구하는 길이 열렸다.

전이암 연구의 새로운 전략: 초기 전이암 주변의 정상세포를 태그함 
A tool for identifying healthy cells in the vicinity of cancer cells. / @ Nature

▶ 대부분의 암세포들은 종양세포가 1차 증식부위를 떠나—전이라는 과정을 통해—원격장기에 집락을 형성한 후 치명적으로 된다. '하나의 암세포가 전이할 것인지' 여부는 암세포 세포 자체는 물론 원격부위의 미세환경에 의해서도 결정되는데, 이런 환경을 전이틈새(metastatic niche; 참고 1)라고 한다. 새로운 장소(2차 부위)에 도달한 세포들 중에서, 극소수만이 성공적으로 안착하여 증식하게 된다(참고 2). 2차 부위에서 암세포의 증식을 도와주는 초기과정은 지금껏 별로 이해되지 않고 있는데, 그 부분적 이유는 그 사건을 분석하기에 적당한 도구가 없기 때문이다. 이번 주 《Nature》에 실린 논문에서(참고 3), 옴브라토 등은 (2차 부위로 갓 이동한 암세포와 긴밀히 접촉하는) 희귀한 정상세포를 확인·분리하는 혁신적인 in vivo 방법을 기술했다. 이 접근방법은 「전이세포와 (전이틈새의 형성을 돕는) 정상적인 이웃세포가 초기에 직접적으로 상호작용하는 과정」을 규명하는 데 기여할 것으로 보인다.

옴브라토와 동료들은 생쥐의 유방암 세포를 조작하여, 지질(lipid)에의 침투를 가능케 하는 아미노산 잔기를 가진 형광단백질을 발현하도록 했다. 이러한 특징은 형광단백질로 하여금 암세포에서—용해 가능한 형태(soluble form)로—떨어져나와 이웃의 세포에 흡수될 수 있도록 해줬다. 그들은 전이암 생쥐모델을 이용하여, 위의 형광단백질 외에 제2의 형광단백질(암세포를 특이적으로 모니터링하는 데 사용되는 단백질)을 발현하는 유방암 세포를 꼬리정맥에 주입한 후 폐에서 집락을 형성하는 것을 확인했다.

폐조직을 분석해보니, 암세포에서 '다섯 세포층' 이내의 거리에 위치하는 건강한 세포들은 형광단백질을 흡수하여, '새로운 종양증식 부위와 긴밀하게 접촉하는 건강한 세포'의 분석을 가능케 하는 것으로 밝혀졌다. 옴브라토 등은 '폐 속의 암세포 수'와 '형광단백질을 흡수한 이웃세포의 수' 간에 직접적인 상관관계가 존재하는 것을 발견했다. 이웃세포들 중에는 면역세포가 포함되어 있는데, 그것들은 유방암 세포가 폐 속에서 집락을 형성하도록 돕는 것으로 알려져 있다(참고 4).

선행연구에서도 다른 기법(예: 종양세포가 분비하는 소포를 특이적으로 받아들이는 세포에 태그를 붙임)을 이용하여 악성종양에 인접한 세포들을 확인한 적이 있었다(참고 5). 옴브라토 등이 사용한 기법의 이점은, 전이부위 주변에 존재하는 모든 유형의 세포들에게 태그를 붙일 수 있다는 것이다.

지질투과성 형광단백질은 침투한 세포 안에서 약 48시간 동안만 안정적이다. 따라서 저자들의 방법은 전이부위에서 일어나는 초기변화를 시간경과에 따라 평가할 수 있게 해주지만, 장기적인 추적에는 부적절하다.

▶ 암세포들은 다양한 방법(예: 혈관형성을 추동하여 영양소 공급을 늘림, 종양세포를 면역세포의 공격에서 보호함; 참고 6)을 통해 국지적인 환경을 변화시킬 수 있다. 원격부위에서 성공적으로 번성하는 희귀한 암세포들은 미세환경을 변화시키는데, 구체적으로 정상세포에서 대사분자를 박탈하여 가용 영양소를 증가시키거나(참고 7) 종양의 증식을 촉진하는 미세환경을 조성한다(참고 8, 참고 9). 옴브라토와 동료들은 자신들이 개발한 도구를 이용하여 건강한 세포들을 확인·분리하고(이러한 세포들은 RNA 시퀀싱 등을 통해 분자분석이 가능하다), 전이틈새의 조성을 촉진할 수 있는 변화를 추적했다.

추적 결과, 침입한 유방세포를 둘러싼 정상적인 폐세포(상피세포)는 「2형 폐포세포(AT2 cell: alveolar type 2 cell)」에 속하는 것으로 밝혀냈다. 그렇다면 폐에 전이된 유방암 세포가 이러한 미세환경에서 누리는 혜택을 무엇일까? 연구진의 in vitro 관찰에서, AT2 세포와 함께 배양된 암세포는 증식속도가 매우 빠른 것으로 나타났다.

또한, 침입한 암세포 주변에서 확인된 AT2 세포는 비교적 덜 분화된 폐세포—줄기세포(참고 10, 참고 11, 참고 12, 참고 13, 참고 14)의 특징을 지니고 있는 것으로 밝혀졌다. 폐에 존재하는 AT2 세포 중 대부분은 완전히 분화되어 있으며, 극히 일부만이 줄기세포처럼 행동하는 것으로 알려져 있다(참고 15). 그렇다면, 전이된 암세포는 줄기세포 주변에 위치하기를 선호하는 것일까, 아니면 줄기세포를 자기 곁으로 불러들이는 것일까? 아니면, 인근의 분화된 AT2 세포들로 하여금 '줄기세포와 같은 운명(stem-cell-like fate)'을 받아들이도록 추동하는 것일까?

이상의 세 가지 가능성을 타진하기 위해, 옴브라토와 동료들은 in vitro에서 AT2 세포와 함께 배양된 암세포를 연구했다. 그 결과, 암세포의 존재는 AT2 세포를 자극하여, 다양한 종류의 폐세포로 분화하는 능력을 발휘하게 하는 것으로 나타났다.

▶ 미래의 in vivo 연구에서, 옴브라토의 라벨링 접근방법과 다른 폐줄기세포 추적방법을 결합할 경우, 전이된 유방암 세포가 (폐에서 종양세포를 양육하는) 미세환경을 창조하는 메커니즘을 밝힐 수 있을 것으로 보인다. '유방암 세포가 줄기세포 근처에서 전이성 틈새를 형성한다'는 관찰은, "전립선암 세포가 뼈로 전이한 후 골수의 줄기세포 주변에 정착함으로써, 종양의 증식을 뒷받침하는 미세환경을 제공한다"는 선행연구 결과(참고 16)를 떠올리게 한다.

옴브라토의 방법은, 주어진 암세포가 특정한 2차 부위(예: 골수, 폐)로 이동하는 것을 선호하는 이유를 밝히는 데 큰 도움이 될 것으로 보인다. 이러한 핵심적 의문은 지금껏 완전히 해명되지 않았다. 저자들의 기법(독특한 2차 부위를 선호하는 유방암 세포를 연구하는 기법)을 이용하면(참고 17), 그런 선호의 밑바탕에 깔린 메커니즘에 대한 통찰을 제공할 것이다.

저자들이 생쥐에서 발견한 사항이 인간의 암에도 적용되는지 여부를 결정하는 것은 중요하다. 전이된 유방암 세포를 포함한 인간의 폐조직 샘플에서, 옴브라토 등은 "종양 주변에 위치하는 폐상피세포들은 종양에서 멀리 떨어진 폐상피세포보다 높은 수준의 단백질(증식과 관련된 단백질)을 발현한다"는 사실을 발견했다. 이러한 '분열하는 세포들'이 유방암의 증식을 뒷받침하는 메커니즘을 이해하는 것은 미래의 연구에서 필수적인 부분이다.

만약 이동하는 종양세포가 원격장기에 정착하는 것을 막을 수 있다면, 커다란 임상적 영향력을 발휘할 수 있을 것이다. 암세포는 종종 고수준의 유전체 변화를 수반하므로, 유전적 안정성이 높은 인근의 세포에 초점을 맞추는 것은 전이틈새를 겨냥하는 효과적인 전략이 될 수 있다. 그런 부분을 조작하는 것이 치료전략이 될 수 있는지를 판단하려면, (면역세포와 비면역세포 등의 요소들이 암세포의 정착에 영향을 미치는) 복잡한 미세환경의 특징을 심층적으로 분석해야 한다. 옴브라토와 동료들이 개발한 기법은 그런 노력을 뒷받침하는 결정적인 방법을 제공한다.

※ 참고문헌
1. https://doi.org/10.1038%2Fnm.3394
2. https://doi.org/10.1016%2Fj.trecan.2015.07.009
3. https://doi.org/10.1038%2Fs41586-019-1487-6
4. https://doi.org/10.1038%2Fnature16140
5. https://doi.org/10.1016%2Fj.cell.2015.04.042
6. https://doi.org/10.1016%2Fj.cell.2011.02.013
7. https://doi.org/10.1038%2Fncb3094
8. https://doi.org/10.1038%2Fs41586-019-1004-y
9. https://doi.org/10.1016%2Fj.ccell.2016.06.021
10. https://doi.org/10.1073%2Fpnas.0909207107
11. https://doi.org/10.1016%2Fj.cell.2005.03.032
12. https://doi.org/10.1038%2Fnature25786
13. https://doi.org/10.1172%2FJCI57673
14. https://doi.org/10.1038%2Fnature13173
15. https://doi.org/10.1126%2Fscience.aam6603
16. https://doi.org/10.1172%2FJCI43414
17. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=1540948

※ 출처: Nature 572, 589-590 (2019) https://www.nature.com/articles/d41586-019-02399-6

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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