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자궁경부암 유발하는 바이러스의 신규 암유발 원리 밝혔다
의학약학 한국생명공학연구원 (2019-08-13 13:29)

순수 국내연구진이 자궁경부암과 두경부암을 일으키는 인유두종 바이러스(human papillomavirus, HPV)의 암 유발 단백질이, 인간 암 억제 단백질과 결합 후 분해를 유도하여 암을 일으키는 새로운 작용 원리를 규명하였다. 향후 바이러스 단백질 억제를 통한 암 치료제 개발에 큰 기여를 할 것으로 기대된다.

한국생명공학연구원 질환표적구조연구센터 김승준/구본수 박사팀, 대사제어연구센터 이은우 박사팀(교신저자: 김승준/구본수/이은우 박사, 제1저자: 박사과정 윤혜영, 석사연구원 김민욱)이 수행한 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 바이오·의료기술개발사업(세부사업명: 차세대신약기반기술개발사업) 및 한국생명공학연구원 기관주요사업의 지원으로 수행되었고, 생물학 분야의 세계적 저널인 플로스 바이올로지(PLoS Biology, IF 8.386) 7월 19일자(한국시각 7월 18일) 온라인 판에 게재되었다.
     (논문명 : Structural basis for recognition of the tumor suppressor protein PTPN14 by the oncoprotein E7 of human papillomavirus)

인유두종 바이러스(human papillomavirus)는 대표적인 암 유발 바이러스이며, 자궁경부암(연간 전세계 사망자 30여만명, 여성암 중 사망자 수 세계 4위)의 98%, 두경부암(연간 전세계 사망자 40여만명)의 7%를 직접적으로 일으키는 것으로 알려져 있다. 해당 바이러스에 대한 백신이 개발되어 상용화되어 있으나, 아직까지 치료제는 개발된 바가 없으며 따라서 발병 시 수술 및 방사능 치료에 의존하고 있다.

인유두종 바이러스 유전체는 두 종류의 암 유발 단백질(E6, E7)을 만들어 내며, 이러한 단백질들은 인체 내 중요한 암 억제 단백질과 결합하여 이들 단백질의 분해를 유도함으로서, 정상 세포의 암 변이 및 이상 생장을 유발한다.

현재 암 발병 과정에서 바이러스 암 유발 단백질(E7)의 역할 및 작용 기작은 많은 부분이 아직까지 밝혀지지 않았다.

본 연구팀은, 인유두종 바이러스에서 생성되는 암 유발 단백질 E7이 인간 암 억제 단백질과 직접적으로 강하게 결합하여 단백질 복합체를 형성하는 것을 확인하고, 해당 단백질 복합체의 고해상도 삼차구조를 최초로 규명하였다.

또한 이번 연구를 통해 정상 상피세포 및 자궁경부암 세포에서 해당 단백질 복합체 형성을 저해할 시 암 억제 단백질의 분해, 세포 분화 차단, 세포 이상 증식 및 이동성 증대 등의 암 유발 관련 특성들이 현저히 억제됨을 확인하였다.

연구책임자인 구본수 박사는 “동 연구성과는 인유두종 바이러스에 의한 새로운 암 유발의 작용원리를 밝히고 암 치료제 개발의 새로운 타겟을 제시한 것”이라며,

 “새로이 발견된 단백질 복합체 형성 억제를 통해 자궁경부암 세포 변이 및 이상 증식을 효율적으로 억제할 수 있는 암 치료제 개발에 큰 기여를 할 것으로 기대된다”고 밝혔다.


연   구   결   과   개   요

□ 연구배경
○ 인유두종 바이러스(human papillomavirus, HPV)는 연간 전 세계 사망자 30여만명, 여성암 중 환자 및 사망자 수 세계 4위인 자궁경부암의 98%, 연간 전 세계 사망자 40여만명의 두경부암(head and neck cancer)의 7%를 일으키는 것으로 알려져 있는 대표적인 암 유발 바이러스이다.
○ 이들 바이러스에 의한 암 발병을 막기 위해 백신이 개발되어 상용화되어 있으나, 아직까지 치료제는 개발되어 있지 않으며, 따라서 발병시에는 수술 및 방사능 치료에 의존하고 있다. 자궁경부암 1기 생존률은 95%에 달하나, 4기의 생존률은 10% 미만에 그치고 있다.
○ 자궁경부암의 98% 이상이 인유두종 바이러스 감염에 의하여 발병하기 때문에, 특히 자궁경부암 발병 원인 분석 및 치료제 개발을 위해서는 바이러스의 암 유발 원리를 이해하는 것이 필수적이라 할 수 있다 
○ 인유두종 바이러스는 두 종류의 암 유발 단백질(E6, E7)을 가지고 있으며, 이들 단백질은 인간 암 억제 단백질과 결합하여 이들 단백질의 분해를 유도함으로서, 정상세포의 암 변이 및 이상 생장을 유발하게 된다. 이들 중 특히 암 유발 단백질 E7의 암 발병 과정에서 역할 및 작용 기작은 많은 부분이 밝혀지지 않았다

□ 연구내용
○ 연구팀은 인유두종 바이러스의 암 유발 단백질 E7이 인간 암 억제 단백질 PTPN14와 직접적으로 강하게 결합하여 단백질 복합체를 형성하는 것을 확인하였고, 단백질 복합체의 고해상도 삼차구조를 최초로 규명하였다
    * PTPN14: 타이로신 탈인산화효소 단백질 그룹의 하나로서 인체 내 세포 이상 증식을 제어하여 암 억제 단백질로 작용

○ 이를 통하여 바이러스 단백질 E7이 100여종의 유사 단백질 중에서 인간 암 억제 단백질에만 특이적으로 결합하는 분자적 원리를 규명하였고, 두 단백질이 결합하는 새로운 약물 목표 지점을 최초로 확인하였다.
○ 정상 상피세포 및 자궁경부암 세포에서 두 단백질 결합을 저해 시 인간 암 억제 단백질 분해, 세포 분화 차단, 세포 이상 증식 및 이동성 증가 등의 암 유발 관련 특성들이 현저하게 억제됨이 확인되었다.
○ 본 연구의 성과는 인유두종 바이러스의 암 억제 단백질 E7이 인간 암 억제 단백질 PTPN14와 직접적으로 강하여 결합하여 2:2 복합체를 형성한다는 사실을 확인하고 복합체 삼차구조를 최초 규명하였으며, 해당 결합이 상피세포 및 자궁경부암 세포의 암 유발 특성들을 촉진한다는 사실을 입증한 것이다. 이를 통하여 바이러스에 의한 암 유발 신규 기작을 정학하게 이해하게 되었을 뿐만 아니라, 신규 약물 타겟 지점을 확인하여 자궁경부암 치료제 개발의 새로운 가능성을 제시하고 있다

□ 연구성과의 의미
▶ 바이러스에 의한 신규 암 유발 원리 규명
▶ 자궁경부암 치료제 개발에 활용 가능

○ 본 연구에서는 바이러스 암 유발 단백질−인간 암 억제 단백질 간의 복합체 삼차구조를 규명하고 및 바이러스에 의한 신규 암 유발 원리를 확인하여 바이러스 감염에 의한 암 발병 과정에 대한 이해도를 크게 증진시켰다
○ 뿐만 아니라 현재까지 이렇다 할 치료제가 개발되어 있지 않아 수술과 방사능 요법에 의존하고 있는 바이러스 유래 자궁경부암 및 두경부암에 대한 효율적인 치료제 개발에 새로운 타겟을 제시하여, 향후 해당 분야에 큰 기여를 할 것으로 기대된다.


연 구 결 과  문 답

이번 성과 뭐가 다른가

1. 바이러스 암 유발 단백질 E7―인간 암 억제 단백질 PTPN14 복합체의 고해상도 삼차구조를 최초규명
2. 인간 암 억제단백질 분해를 통한 바이러스의 신규 암 유발 원리 규명

어디에 쓸 수 있나

바이러스 암 유발 단백질―인간 암 억제 단백질 결합 억제를 통한 새로운 개념의 표적 암 치료제 개발

실용화까지 필요한 시간은

본 연구결과는 암 치료의 새로운 개념과 검증된 치료표적을 제시하는 기초연구로서, 치료제 후보물질 발굴 및 임상 단계의 시도와 속도에 따라 실용화 소요시간이 결정될 것

실용화를 위한 과제는

바이러스 암 유발 단백질―인간 암 억제 단백질 결합을 억제하는 후보물질 발굴 및 치료제 개발 전략 확립이 실용화를 위한 최우선 과제임.

연구를 시작한 계기는

본 연구팀은 수년간 인간 타이로신 탈인산화효소에 대하여 집중적으로 연구를 수행하여 왔으며, 자궁경부암과 두경부암을 유발하는 인유두종 바이러스가 인간 타이로신 탈인산화효소 중 하나인 PTPN14를 타겟으로 삼을 가능성이 확인되었기에 이를 입증하고 작용원리를 규명하기 위해 연구 수행을 시작하였음

에피소드가 있다면

구조적 유사성이 매우 높은 100여종의 인간 타이로신 탈인산화효소 중에서 특정 단백질 한 종류만 바이러스가 타겟으로 인식한다는 실험결과가 믿기 힘들어서 연구 진행 여부를 심각하게 고민하였으나, 결과적으로 복합체 삼차구조를 규명과 작용원리 규명에 성공하였음

꼭 이루고 싶은 목표는

바이러스 암 유발 단백질―인간 암 억제 단백질 결헙의 중요성과 해당 결합을 저해하는 치료기술의 논리적 근거를 제시하였으므로, 이를 활용한 새로운 자궁경부암 치료제 개발을 다음 목표로 삼고 있음

신진연구자를 위한 한마디

본 연구성과는 타이로신 탈인산화효소는 높은 구조적 유사성 때문에 약물 타겟이 되기 어렵다는 일반적인 상식을 뒤집는 연구 결과임. 신진연구자들 역시 기존의 상식에 지나치게 얽매이지 말고 창의적인 아이디어를 발굴하고 이를 실질적인 결과로 만들어내는 연구역량을 갖추기를 희망함 

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그림 1. 바이러스에 의한 자궁경부암 발병 흐름도.
(왼쪽) 기존 경로. 바이러스 암 유발 단백질(E6, E7)이 인간 암 억제 단백질과 결합하여 분해를 유도함으로서 이들 암 억제 단백질에 의한 세포사멸 유도 및 세포주기 억제 효과가 사라짐
(오른쪽) 신규 규명 경로. 바이러스 암 유발 단백질 E7이 세포 과다성장을 억제하는 인간 암 억제 단백질 PTPN14와 결합하여 분해를 유도함으로서 자궁경부암을 유발함

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그림 2. (A) 바이러스 단백질―인간 단백질 복합체 삼차구조
(B) 단백질 결합부위 분자수준 분석

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그림 3. 자궁경부암 세포에서 바이러스 단백질과 결합하지 않는 돌연변이 인간 암 억제 단백질 PTPN14(SQA)의 강력한 암 억제 효능 검증.
(A) 돌연변이 PTPN14에 의한 암세포 생장 억제효과 확인
(B) 돌연변이 PTPN14에 의한 암세포 이동 및 공격성 억제효과 확인

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그림 4.  정상 상피세포에서 인간 암 억제 단백질과 결합하지 못하는 돌연변이 바이러스 단백질 E7(AA)의 암 유발 능력 상실 검증
(A) 돌연변이 E7의 세포 생장 촉진능력 상실 확인
(B) 돌연변이 E7의 세포 이동 촉진능력 상실 확인

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