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[바이오토픽] 대식세포의 재발견: 관절을 보호하는 세포장벽 형성
의학약학 양병찬 (2019-08-13 09:22)

면역세포의 일종인 대식세포가 손상된 조직의 염증과 회복을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 생쥐를 이용한 실험에서, 대식세포는 관절을 손상으로부터 보호하는 층(層)을 형성하는 것으로 나타났는데, 이는 관절염 치료에 시사점을 제공한다.

대식세포의 재발견: 관절을 보호하는 세포장벽 형성

면역세포의 일종인 대식세포(macrophage)는 흔히 포식세포(일명 청소부라고 한다)라고 불리며, 손상된 세포를 섭취함으로써 제거하는 기능을 수행한다. 그런데 큘먼 등은 이번 주 《Nature》에 실린 논문에서(참고 1), 관절에 존재하는 대식세포가 뜻밖에도 색다른 역할을 수행한다고 보고했다.

대식세포는 두 개의 주요 세포계열에서 유래한다(참고 2). 하나는 골수에서 파생된 면역세포인 단핵구(monocyte)이고, 다른 하나는 배아발생 기간 동안 여러 조직 속으로 흘러들어가는 독립적인 단핵구(monocyte independent)다. 두 번째 계열에서 유래한 「조직 상주 대식세포(tissue-resident macrophage)」는 독특한 유전자발현 프로파일을 갖고 있는데(참고 3, 참고 4), 구체적인 내용은 그들이 상주하는 특정 조직에 의존한다.

류마티스관절염은 면역매개질환으로, 관절을 구성하는 연골과 뼈의 염증 및 파괴와 관련되어 있는데, 그 시작과정에서 대식세포가 핵심적인 역할을 수행한다. 그러나 두 가지 계열의 대식세포들이 '건강한 관절'과 '병든 관절'의 발달과 기능에 기여하는 비율(상대적 기여도)은 거의 알려지지 않았다. 설상가상으로, 대식세포는 다양한 부분집합으로 존재하는데, 그중 일부는 염증을 촉진하는 반면, 일부는 염증을 억제하고 조직의 회복을 돕는다(참고 5).

저자들은 대식세포를 연구하기 위해, 먼저 단핵구와 대식세포에 발현되는 CX3CR1이라는 단백질에 초점을 맞췄다. 그들은 in vivo에서 추적이 가능케 하기 위해, 유전자조작을 통해 CX3CR1을 발현하는 생쥐의 세포로 하여금 빨간 형광단백질을 만들게 했다. 그리고는 3D 시트광현광현미경술(light-sheet fluorescence microscopy)이라는 방법을 이용하여 생쥐의 무릎관절을 모니터링하는 한편, 관절조직을 광학적 청소(optical clearance) 기법으로 처리함으로써 내부구조의 가시성(visibility)을 향상시켰다(참고 6).

그 결과, 저자들은 뜻밖의 현상을 관찰했다. CX3CR1을 발현하는 대식세포들이 하나의 장벽층을 형성하는 것이 아닌가! 마치 건강한 관절의 얇은 보호막처럼 말이다. 그 장벽은 관절을 둘러싸는 윤활막(synovium)의 바깥층, 즉 내층(lining layer)으로서 형성되어, 윤활액(synovial fluid)과 중간층(sublining layer)을 물리적으로 격리하는 것으로 나타났다. 내층 안에서, CX3CR1을 발현하는 장벽형성 대식세포들은 한 겹의 섬유모세포층(fibroblast)에 인접해 있었다. 저자들은 이러한 대식세포들을 「장벽형성 대식세포」라고 부르기로 했다.

(1) 저자들은 RNA 시퀀싱(단일세포시퀀싱 포함)을 이용하여 「장벽형성 대식세포」의 특성을 파악했다. 그 결과, 그들은 장벽형성과 관련된 비면역 세포, 즉 상피세포(epithelial cell)와 전형적으로 관련된 유전자를 발현하는 것으로 나타났다. 예컨대, 「장벽형성 대식세포」는 치밀연접(tight junction)애 관여하는 단백질을 코딩하는 것으로 나타났는데, 치밀연접이란 인접한 상피세포 사이에 밀봉(seal)을 형성함으로써 상피세포를 연결하는 것을 말한다. 이는 놀라운 사실이다. 왜냐하면 대식세포는 통상적으로 구조적인 장벽 유사기능(barrier-like function)보다는 신호전달이나 청소 역할을 수행하는 것으로 간주되기 때문이다.

(2) 저자들은 관절염 모델 생쥐(대식세포가 형광을 발하도록 유전자를 조작함으로써 대식세포를 추적할 수 있음)를 이용하여, 장벽층이 고도로 역동적임을 확인했다. 즉, 관절염이 유도되었을 때, 장벽층은 능동적인 리모델링을 통해 「장벽형성 대식세포」와 「내층의 섬유모세포」 간의 물리적인 상호작용을 느슨하게 하는 것으로 나타났다. 그리고 「장벽형성 대식세포」는 - 다른 종류의 「조직 상주 대식세포」들과 마찬가지로 - 호중구(neutrophil)라는 염증성 면역세포(관절염의 윤활액 속에 축적되어 사망하는 세포)를 섭취하여 제거할 수 있는 것으로 나타났다.

(3) 저자들이 생쥐에게 관절염을 유도함과 동시에 유전적 또는 약물학적 조작을 통해 「장벽형성 대식세포」를 파괴하자, 관절염은 악화되는 것으로 나타났다. 그렇다면 생쥐의 관절에 「장벽형성 대식세포」를 직접 전달함으로써 관절염을 억제할 수 있는지 여부를 테스트해 본다면 매우 흥미로울 것이다.

(4) 세포의 기원을 밝혀내는 복잡한 운명추적실험(fate-mapping experiment)을 통해, 저자들은 CX3CR1을 발현하는 「장벽형성 대식세포」가 단핵구에서 유래하지 않았음을 알아냈다. 또한 저자들은, 단핵구가 관절에 상주하는 다른 대식세포(중간층에 존재하는 간질성 윤활액 대식세포)도 만들어내지 않는다는 사실을 발견했다. 저자들의 데이터는 ‘「간질성 대식세포(interstitial macrophage)」가 「장벽형성 대식세포」를 만들어낸다’는 모델'과 부합했다.

RNA 시퀀싱 결과, 「간질성 대식세포」는 두 가지 그룹으로 나뉘었다. 한 그룹은 Retnla 유전자를 발현하는 데 반해, 또 한 그룹은 MHC class II와 아쿠아포린(aquaporin)을 코딩하는 유전자를 고수준으로 발현했다. 후자에 속하는 세포들은 분열하여 「장벽형성 대식세포」 또는 Retnla를 발현하는 「간질성 대식세포」로 분화했다.

(5) '관절염이 발병할 때 등장하는 대식세포 부분집합'과 '염증 없는 관절에 존재하는 대식세포 부분집합'을 비교분석하기 위해, 저자들은 단일세포 RNA 시퀀싱을 실시했다. 그 결과 선행연구를 근거로 예측했던 바와 같이(참고 7), 염증촉진분자를 생산하는 단핵구 유래 대식세포(monocyte-derived macrophage)가 관절염 부위에 축적되는 것으로 나타났다. 그 세포들은 혈류에서 관절로 이동한 후, 혈관에서 나와 중간층으로 들어갔다. 이러한 「염증촉진 대식세포(pro-inflammatory macrophage)」들이 유입되는 동안, 「장벽형성 대식세포」들은 항염역할을 계속 수행하며 죽은 호중구들을 관절에서 제거하는 데 필요한 단백질을 발현했다.

(6) 생쥐의 단일세포 RNA 데이터를 인간 류마티스관절염 환자의 관절분석에서 나온 데이터(참고 8)와 비교해 보니, 대식세포 부분집합의 유전자발현 프로파일이 일치하는 것으로 나타났다. 이는 "생쥐의 「장벽형성 대식세포」, 「간질성 대식세포」와 유사한 세포가 인간에게도 존재하며, 그런 세포들이 인간의 질병에 관여한다"는 것을 시사한다.

(7) 마지막으로, 활동성 류마티스관절염 환자의 윤활액 샘플에는 「장벽형성 대식세포」가 거의 존재하지 않는 데 반해, 골관절염(염증과 무관한 관절염) 환자의 윤활액 샘플에는 약 10%의 「장벽형성 대식세포」가 존재하는 것으로 밝혀졌다. 그렇다면 류마티스 관절염이 성공적으로 치유되어 완화(remission) 상태에 있는 환자의 경우, 「장벽형성 대식세포」가 회복됐는지를 알아본다면 매우 흥미로울 것이다.

큘먼과 동료들의 연구는 "대식세포는 자신이 상주하는 조직에서 수행하는 기능에 잘 적응해 있다"는 기존의 연구결과(참고 3, 참고 4, 참고 9)에 힘을 실어준다. 「장벽형성 대식세포」는 '조직을 감염·염증·암에 의해 초래된 손상으로부터 보호해 주는 대식세포'의 목록에 추가될 수 있다. 「조직 상주 대식세포」는 손상된 조직을 호중구로부터 물리적으로 보호해 줌으로써, 호중구에 의해 매개되는 염증성 손상을 예방해 줄 수 있다(참고 10). 더욱이 커다란 체강(예: 소화관, 심장, 폐를 둘러싼 腔)의 경우, 기계적 손상을 복구하는 것으로 여겨지는 전문화된 대식세포가 기술되어 있다(참고 3, 참고 9). 이러한 발견들은 관절의 중간층이나 내층에 존재하는 독특한 섬유모세포 부분집합(이들은 관절염에서 염증이나 골손상을 각각 추동함)을 발견했다는 선행연구 결과(참고 11)를 보완한다. 저자들의 다음 연구과제는, 새로운 관절염 치료방법을 개발한다는 궁극적 목표하에 대식세포와 섬유모세포의 부분집합을 특이적으로 겨냥하는 방법을 개발하는 것이다.

☞ graphical abstraction: 관절 속에 존재하는 「장벽형성 대식세포」

큘먼 등은 생쥐와 인간의 관절 속에 존재하는 면역세포의 일종인 대식세포를 연구했다. 관절은 윤활막(synovium)이라는 조직으로 둘러싸여 있는데, 윤활막은 내층(lining layer)중간층(sublining layer)이라는 세포층으로 구성되어 있다. 저자들은 특정한 대식세포(장벽형성 대식세포)들이 한 겹의 세포층(장벽)을 만들어, 관절을 '염증성 면역세포의 뼈 및 연골 공격(관절염과 관련됨)'으로부터 보호해 준다는 사실을 발견했다. 이러한 장벽은 내층 안에서 형성되며, 섬유모세포라는 세포층과 인접한다. 「장벽형성 대식세포」는 장벽을 형성하는 세포의 일종인 상피세포와 관련된 단백질을 발현하며, 그 단백질은 치밀연접이라는 구조체를 형성함으로써 세포들을 밀봉한다. 「장벽형성 대식세포」는 중간층에 상주하는 간질성 대식세포에서 유래하며, 그와 대조적으로 비상주 대식세포(non-resident macrophage)는 혈관에서 나와 관절로 유입된다. 비상주 대식세포는 단핵구에서 유래하며 염증을 추동한다.


※ 참고문헌
1. https://doi.org/10.1038%2Fs41586-019-1471-1
2. https://doi.org/10.1038%2Fni.2705
3. https://doi.org/10.1016%2Fj.immuni.2019.05.010
4. https://doi.org/10.1016%2Fj.cell.2014.11.018
5. https://doi.org/10.1038%2Fnrrheum.2016.91
6. https://doi.org/10.1146%2Fannurev-cellbio-111315-125001
7. https://doi.org/10.1016%2Fj.celrep.2014.09.032
8. https://doi.org/10.1038%2Fs41590-019-0378-1
9. https://doi.org/10.1016%2Fj.cell.2016.03.009
10. https://doi.org/10.1016%2Fj.cell.2019.02.028
11. https://doi.org/10.1038%2Fs41586-019-1263-7

※ 출처: Nature https://www.nature.com/articles/d41586-019-02340-x

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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