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조혈줄기세포의 이동에 관여하는 단백질 규명
의학약학 한국연구재단 (2019-08-07 10:15)

한국연구재단은 전태훈 교수(고려대) 연구팀이 조혈줄기·전구세포 및 골수암 세포의 활성을 조절할 수 있는 신약 타겟을 발굴했다고 밝혔다.

과학기술정보통신부‧한국연구재단 바이오의료기술개발사업(신약파이프라인개발) 등의 지원으로 도출된 이번 성과는 국제학술지
     '네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)'에  8월 2일 게재되었다.
     ※ 논문명 : Phc2 controls hematopoietic stem and progenitor cell mobilization from bone marrow by repressing Vcam1 expression
     ※ 저자 : 전태훈 교수(교신저자, 고려대), 배준범 박사(제1저자, 고려대), 최상필(제1저자, 고려대)

혈액세포의 시초가 되는 조혈줄기·전구세포(HSPCs, hematopoietic stem and progenitor cells)는 골수에서 만들어져 말초로 이동하는 과정에서 여러 면역세포를 재생시킨다. 때문에 조혈줄기·전구세포의 체내 이동(trafficking)은 면역질환 치료제 개발의 주요한 표적이었다. 

빠른 면역세포 재생을 위해 골수이식 환자의 골수에서 말초로의 조혈줄기·전구세포의 이동을 돕는 단백질(G-CSF) 관련 시장만 7조원에 이른다. 반대로 골수암 환자는 골수에 있는 암세포의 말초로의 이동을 억제해야 다른 장기로의 전이를 차단할 수 있다.

연구진은 폴리콤* 단백질이 골수 내 미세 환경을 변화시켜 조혈줄기·전구세포가 말초로 이동하는 과정을 돕는 것을 밝혀냈다.

실제 폴리콤 단백질이 없는 생쥐의 흉선과 비장에서는 면역세포 감소로 인한 면역결핍이 일어났다. 조혈줄기·전구세포의 말초로의 이동이 억제되었기 때문이다.

조혈줄기세포나 골수암세포 자체의 활성을 조절하는 기존 방식의 내성 문제를 극복할 수 있도록 골수이식이나 골수암 신약개발의 새로운 표적으로 폴리콤 단백질을 제시한 것이다. 
  ※ 폴리콤(polycomb) : 히스톤 단백질의 변형(메틸화, 유비퀴틴화 등)을 통해 유전정보를 담고 있는 크로마틴 구조를 변화시킴으로써 해당 위치의 유전자 발현을 억제하는 단백질

조혈줄기세포가 골수 내에 자리 잡기 위해서는 세포 표면단백질(VLA-4)과 골수기질세포 단백질(VCAM-1)의 결합이 필수적인데 폴리콤 단백질이 골수기질세포 단백질의 생성을 억제함으로써 둘 간의 결합을 막는 것이다.

실제 폴리콤 단백질이 결핍된 생쥐의 골수 내에서 약물을 통해 폴리콤 단백질이 하듯 두 단백질의 결합을 억제하면 다시 면역세포가 재생되는 것을 확인했다.

특히 유전적 변화를 동반하지 않고 골수 내 미세환경을 변화시키는 방식으로 내성 완화 등의 측면에서 유리할 것으로 기대된다.

전태훈 교수는 “이 연구는 조혈작용에 핵심적인 조혈줄기·전구세포의 활성을 후성유전적 기법으로 조절할 수 있는 분자적 토대를 만들었다는데 큰 의의가 있다”면서 “향후 이를 이용한 새로운 치료제가 골수 이식 환자나 골수암 환자에 적용될 수 있을 것으로 기대된다”고 의의를 설명했다.

< 논문명, 저자정보 >

논문명
Phc2 controls hematopoietic stem and progenitor cell mobilization from bone marrow by repressing Vcam1 expression
저  자

전태훈 교수(교신저자, 고려대),
배준범 박사(공동제1저자, 고려대), 최상필(공동제1저자, 고려대)

 1. 연구배경
  ○ 성인의 면역세포는 주로 골수 내에 존재하는 조혈줄기세포에서 만들어지며, 조혈줄기세포에서 만들어진 조혈전구세포 및 미성숙 면역세포는 말초로 이동하여 성숙된 면역세포로 발달한다. 이러한 과정에서, 조혈줄기·전구세포는 골수와 말초를 오가며 여러 가지 면역세포를 생성하게 된다. 따라서 조혈줄기·전구세포의 체 내 이동은 면역 항상성을 유지하는데 매우 필수적이다. 단적인 예로 성인의 경우, 하루에도 몇 십개의 조혈줄기·전구세포가 골수에서 말초로 이동하여, 특정 면역세포를 재생하게 된다.
  ○ 조혈줄기·전구세포의 체 내 이동을 제어하는 방법을 고안하면 특정 인체 질환의 치료제로 사용될 수 있다. 즉, 골수 이식 환자의 경우 면역세포의 재생이 보다 빨리 일어나야 되기 때문에, 골수 내 조혈줄기·전구세포의 말초로의 이동을 촉진시켜야 한다. 이러한 기능을 하는 것이 G-CSF라는 사이토카인이며, 전세계적으로 G-CSF의 시장은 약 7 조원에 이르고 있다. 또한, 골수암 환자의 경우 골수 내에 존재하는 골수암 세포의 말초로의 이동을 억제하여야지만, 골수암 세포의 다른 장기로의 전이를 차단 할 수 있다.
  ○ 후성유전이란 DNA의 염기서열이 변화하지 않는 상태에서 이루어지는 유전자 발현의 조절을 일컫는데, 주로 DNA 메틸화와 히스톤 단백질의 변형에 의해 조절되는 크로마틴 구조의 변화에 의한다. 폴리콤(polycomb) 단백질의 경우는 히스톤 단백질을 메틸화나 유비퀴틴화 시켜 크로마틴 구조를 변화시킴으로써, 특정 유전자 발현을 억제한다.

 2. 연구내용
  ○ 이 연구에서는 골수 내 조혈줄기·전구세포 생착에, 조혈줄기·전구세포에서 발현하는 VLA-4라는 세포표면 단백질과 골수기질세포에서 발현하는 VCAM-1이라는 단백질의 결합이 필수적임을 밝혔다(그림 설명).
  ○ 또한 VCAM-1의 발현을 후성유전적 조절인자인 폴리콤(polycomb) 단백질이 억제하여, 골수 내 조혈줄기·전구세포의 말초로의 이동을 촉진시킨다는 것을 밝혀냈다(그림 설명).
  ○ 폴리콤(polycomb) 단백질의 경우는 Vcam1 유전자 좌위 내 특정 히스톤 단백질을 메틸화와 유비퀴틴화시켜 크로마틴 구조를 변화시킴으로써, Vcam1 유전자 발현을 억제한다(그림 설명).
○   실제로 폴리콤(polycomb) 단백질이 결핍된 생쥐에서는 조혈줄기·전구세포의 말초로의 이동이 억제되어 면역 결핍 현상이 일어나며, 이 생쥐의 골수 내에서 VLA-4와 VCAM-1의 결합을 차단하면, 다시 면역세포가 재생된다.

 3. 기대효과
  ○ 조혈작용에 핵심적인 조혈줄기·전구세포의 활성을 후성유전적 기법으로 조절할 수 있는 분자적 토대를 만들었다는데 큰 의의가 있으며, 향후 이를 이용한 새로운 치료제가 골수 이식 환자나 골수암 환자에 적용 될 수 있을 것으로 기대된다

★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

우리 실험실은 주로 면역세포의 발달과 활성에 후성학적 조절인자가 미치는 영향에 대해 연구하고 있습니다. 후성학적 조절인자가 조혈줄기세포의 발달에 미치는 영향을 연구하던 중, 히스톤 메틸화와 유비퀴틴화에 관여하는 단백질인 폴리콤(polycomb)의 소단위체인 Phc2 단백질이 결손된 생쥐에서 흉선과 비장에 면역세포의 수가 감소되어, 면역결핍 현상을 일으키는 것을 발견하였습니다.

그 후, Phc2 단백질 결손 생쥐의 여러 면역 기관들을 분석한 결과, 조혈줄기세포의 문제가 아닌 골수 내 기질세포의 문제로 일어나는 현상임을 알 수 있었습니다. 즉, 골수 내 기질세포의 유전자 발현조절에 문제가 발생하여, 조혈줄기·전구세포의 골수에서 말초로의 이동이 억제되어 면역결핍 현상이 일어난다는 것을 알 수 있었습니다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

폴리콤(polycomb) 단백질의 경우는 히스톤 메틸화 및 유비퀴틴화를 유발하여, 특정 mRNA 전사를 억제하기 때문에, 골수내 기질세포에서 발현하는 유전자들의 발현을 정상 생쥐와 Phc2 단백질이 결손된 생쥐에서 비교하여야 했고, 그 결과 Vcam1 유전자 좌위가 폴리콤(polycomb) 단백질의 표적으로 밝혀졌습니다.

결국 폴리콤(polycomb) 단백질이 Vcam1 유전자 좌위 내 특정 히스톤 단백질을 메틸화와 유비퀴틴화 시켜 크로마틴 구조를 변화시킴으로써 Vcam1 유전자 발현을 억제한다는 것을 알아냈습니다.

실제로 폴리콤(polycomb) 단백질이 결핍된 생쥐에서는 조혈줄기·전구세포의 말초로의 이동이 억제되어 면역 결핍 현상이 일어나며, 이 생쥐의 골수 내에서 VLA-4와 VCAM-1의 결합을 차단하면, 다시 면역세포가 재생됩니다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

일반적으로 면역 결핍이 일어나는 현상은 조혈줄기세포 자체가 문제가 있어서 일어나는 데 반해, Phc2 단백질이 결손된 생쥐에서는 조혈줄기세포 자체의 문제가 아니라, 골수 내 기질세포의 문제로 면역 결핍이 일어나게 됩니다. 이와 같은 경우는 학계에 보고된 바 없기 때문에, Phc2 단백질이 결손된 생쥐에서 조혈줄기세포는 정상임을 증명하기 위해서 여러 가지 실험을 수행하여야만 했습니다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

후성학적 조절인자에 의한 조혈줄기세포 활성 연구는 조혈줄기세포 자체에 국한되어 있었습니다. 후성학적 조절인자가 골수 내 기질세포의 활성을 조절하고, 이에 따라 골수내 미세환경이 변화하여 조혈줄기세포 활성에 영향을 줄 수 있다는 것은 처음 보고된 결과입니다.    

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

조혈줄기·전구세포의 체 내 이동을 제어하는 방법을 고안하면 특정 인체 질환의 치료제로 사용될 수 있습니다. 즉, 골수 이식 환자의 경우 면역세포의 재생이 보다 빨리 일어나야 되기 때문에, 골수 내 조혈줄기·전구세포의 말초로의 이동을 촉진시켜야 합니다.

또한, 골수암 환자의 경우 골수 내에 존재하는 골수암 세포의 말초로의 이동을 억제하여야지만, 골수암 세포의 다른 장기로의 전이를 차단 할 수 있습니다. 따라서 폴리콤(polycomb) 단백질들의 활성 조절을 이용한 새로운 치료제가 골수 이식 환자나 골수암 환자에 적용될 수 있을 것으로 기대됩니다.

폴리콤 단백질이 골수 내 조혈줄기·전구세포 이동에 미치는 영향
(그림) 폴리콤 단백질이 골수 내 조혈줄기·전구세포 이동에 미치는 영향(모식도)
골수 내 조혈줄기·전구세포 생착에, 조혈줄기·전구세포에서 발현하는 VLA-4라는 세포표면 단백질과 골수기질세포에서 발현하는 VCAM-1이라는 단백질의 결합이 필수적이다.
정상 상태에서는 폴리콤(polycomb) 단백질이 Vcam1 유전자 좌위 내 특정 히스톤 단백질을 메틸화와 유비퀴틴화시켜 크로마틴 구조를 변화시킴으로써, Vcam1 유전자 발현을 억제한다. 이에 따라, VCAM-1의 세포 표면 발현이 줄어 들고 조혈줄기·전구세포는 말초로 이동하게 된다.
하지만 폴리콤(polycomb) 단백질의 기능이 억제 될 때, VCAM-1의 세포 표면 발현이 증가 되어, 조혈줄기·전구세포의 말초로의 이동이 억제 된다. 

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