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변형 RNA의 제거과정 규명
생명과학 한국연구재단 (2019-05-14 13:31)

유전자 발현 조절과정 중에서 변형 RNA를 제거하는 과정이 밝혀졌다. 김윤기 교수(고려대) 연구팀이 RNA 변형의 일종인 N6-메틸아데노신(m6A)* RNA가 분해되는 경로를 규명했다고 한국연구재단은 밝혔다.
   * N6-메틸아데노신(m6A) : RNA의 화학적 변형의 일종으로, RNA를 구성하는 아데닌 염기에 메틸기가 붙은 형태이다. 급성 골수성 백혈병‧간암‧유방암의 발생과 진행뿐 아니라 에이즈와 같은 면역질환에서도 중요한 영향을 미친다고 알려져 있다.

이중나선으로 이뤄진 안정적인 DNA와 달리, RNA는 다양한 화학적 변형이 쉽게 발생한다. 변형된 RNA는 유전자 발현을 조절하고 암 및 바이러스성 질환에 큰 영향을 미친다고 알려져 있지만, 구체적 분자수준 기작은 거의 알려져 있지 않다. RNA 변형의 심층 연구는 관련 질환의 이해를 높여 치료제를 개발하기 위해 꼭 필요하다.

연구팀은 가장 많이 발생하는 변형 형태인 m6A RNA가 제거되는 데 관여하는 새로운 인자들을 발굴하고, 이들이 복합체를 이루어 RNA를 제거하는 메커니즘을 자세히 규명했다.

m6A 변형을 가진 RNA는 ‘YTHDF2’라는 단백질에 의해 인식되고 결합된다. 이 단백질은 RNA 분해효소와 복합체를 이루고 있어, m6A 변형을 가진 RNA를 빠르게 제거한다.

김윤기 교수는 “이 연구는 m6A 변형을 가진 RNA가 세포 내에서 분해되는 현상을 보고한 것”이라며, “이 연구를 통해 m6A 변형의 생물학적, 병리학적 기능이 재조명될 것으로 기대된다”라고 연구 의의를 설명했다.

이 연구 성과는 과학기술정보통신부․한국연구재단 기초연구사업(리더연구)의 지원으로 수행되었다. 국제학술지 ‘몰레큘러 셀 (Molecular Cell)’에 5월 2일 게재됐다.


< 논문명, 저자정보 >

논문명
Endoribonucleolytic cleavage of m6A-containing RNAs by RNase P/MRP complex
저  자

김윤기 교수(교신저자, 고려대학교), 박옥현(공동 제1저자, 고려대학교), 하홍석(공동 제1저자, 고려대학교)

< 연구의 주요내용 >
1. 연구의 필요성

 ○ 최근 진행되는 많은 연구들에서 유전자 발현 단계에서 전사 후 RNA 변형의 중요성이 부각되고 있다. RNA 변형의 하나인 N6-메틸아데노신 (m6A)*는 가장 보편적인 변형형태이며 세포내에서 정교하게 조절된다. m6A 변형은 세포 내 m6A 변형은 3가지 종류의 단백질들에 의해서 조절되는데, 메틸화제, 탈메틸화제, 인지단백질로 분류된다. m6A 변형은 인지 단백질과의 결합을 통해 유전자 발현 조절에 기능을 하며, 이와 관련하여  다양한 종류의 세포 분화 뿐 아니라, 급성 골수성 백혈병, 간암, 유방암의 발생 및 진행 그리고 에이즈나 인플루엔자와 같은 바이러스 관련 면역질환에도 중요한 기능을 한다고 알려져 있다. 이처럼 m6A 변형의 생리학적, 병리학적 중요성이 부각되는데 비해, m6A 변형에 의한 유전자 발현 조절 메커니즘은 명확히 밝혀지지 않았다.
     * N6-메틸아데노신 (N6-methyladenosine) : RNA의 화학적 변형의 일종으로, mRNA의 안정성 뿐 아니라, 번역과정 등 다양한 RNA의 기능과 관련 있음.

2. 연구내용
 ○ m6A 변형에 의한 RNA 분해현상에 관련된 새로운 인자들을 발굴하였고 면역 침강 반응 실험들을 통해 m6A 인지단백질인 YTHDF2* 단백질과 새로운 인자들 사이에 상호작용을 확인하였다.
     * YTHDF2 : N6-메틸 아데노신을 인식하여 결합하는 단백질의 일종으로, 결합하고 있는 RNA의 안정성을 조절한다고 알려져 있음.
 ○ 단백질과 결합하는 RNA의 부위를 동정하는 CLIP-seq* 기법을 통하여, 관련 단백질들과 결합 RNA 종류 및 부위를 동정하였다.
     * CLIP-seq : 특정 단백질과 결합하고 있는 RNA의 부위를 동정하기 위한 실험기법
 ○ YTHDF2 단백질 복합체에 의한 RNA 분해현상이 내부에서 일어나는지를 증명하기 위하여, PARE-seq* 기법으로 사용하였다.
     * PARE-seq : RNA가 내부에서 잘리는 위치를 동정하기 위한 실험기법

3. 연구성과/기대효과
 ○ m6A 변형은 지방세포, 면역세포, 줄기세포의 분화, 활동주기성, 면역반응 등 다양한 생명현상과 관련 되어있다. 이 연구가 m6A와 관련된 다양한 생명현상을 새로운 관점으로 재해석을 요구할 만큼 큰 파급효과를 가져올 수 있을 것이다.
 ○ m6A 변형과 관련하여 최근 병리학적 접근이 활발히 이루어지고 있다. 특히 m6A 변형은 급성 골수성 백혈병, 간암, 유방암의 발생 및 진행에 관련하여 많은 연구가 보고되고 있다. 그리고 에이즈와 인플루엔자와 같은 바이러스 관련 면역 질환에도 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. 이 연구를 통한 m6A 매개 유전자 발현조절 메커니즘 규명은 관련 질환의 이해 및 치료제 개발에 중요한 과학적 기여를 할 것으로 기대된다.

YTHDF2 단백질을 통한 m<sup>6</sup>A 변형 RNA 제거 메커니즘
(그림) YTHDF2 단백질을 통한 m6A 변형 RNA 제거 메커니즘
mRNA에 m6A 변형이 발생하면, YTHDF2 단백질이 m6A 변형을 인식하고 결합한다. 그 후 YTHDF2-HRSP12-RNaseP/MRP* 복합체가 RNA의 중간을 자르는 형태로 RNA를 제거한다.
 * RNase P/MRP : RNA를 제거할 수 있는 효소 단백질인 리보뉴클레이즈의 일종


󰊳 연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

YTHDF2 단백질은 mRNA의 N6-methyladenosine (m6A) 변형을 직접적으로 인식하여 그 RNA의 안정성을 감소시켜 빠르게 제거한다. YTHDF2 단백질과 결합하고 있는 다른 단백질들을 확인하였고, 이 단백질들과 RNA 안정성 감소 현상의 관계를 명확히 규명하고자 하였다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

YTHDF2 단백질에 의한 RNA 제거 현상에 관련된 새로운 인자를 발굴하였고, 새롭게 찾은 인자인 HRSP12 단백질, RNase P/MRP 단백질이 세포 내에서 YTHDF2 단백질과 서로 결합하고 있음을 확인하였다. 또한 각 단백질과 결합하고 있는 표적 mRNA들을 발굴하여 표적 mRNA들의 안정성이 YTHDF2 단백질, HRSP12 단백질, RNase P/MRP 단백질들에 의해서 조절되는 현상을 확인하였다. 그 후 관련 단백질들과 표적 mRNA들의 안정성 조절 현상에 대한 분자생물학적 메커니즘을 자세히 규명하였다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

기존에 알려져 있던 m6A 변형에 의한 RNA 안정성 조절 경로와 새롭게 찾은 경로간의 관계를 명확히 규명하는데 어려움이 있었다. 하지만 각 경로를 하나 또는 둘 다 진행되지 못하게 막음으로써 두 경로가 서로 의존적으로 진행되며 또한 서로 영향을 미친다는 것을 확인하였다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

m6A 변형에 의한 RNA 안정성 조절 현상에 대해 분자생물학적 기전을 자세히 규명하였다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?

m6A 변형의 기능으로써 RNA 안정성을 조절할 뿐 아니라 또 다른 세포 내에서의 역할을 발견하고 그 역할의 분자생물학적 기전을 규명하고자 한다. 이를 통해 m6A 변형에 의해 조절되는 다양한 세포현상을 명확히 이해 할 수 있다. 

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