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[바이오토픽] 술과 빵 대신 대마초 성분을 빚어내는 효모
의학약학 양병찬 (2019-02-28 09:59)

술과 빵 대신 대마초 성분을 빚어내는 효모

효모(Saccharomyces cerevisiae)에서 대마초제제(cannabinoid)를 만들기 위해, UC 버클리의 합성생물학자들은 효모의 오리지널 메발론산염 경로(mevalonate pathway)를 조작하여 게라닐피로인산염(GPP: geranyl pyrophosphate)의 대량 유입을 최초로 제공하고, 다섯 가지 상이한 세균의 유전자를 결합하여 헥사노일-CoA(hexanoyl-CoA) 생합성경로를 도입했다. 그런 다음, 올리베톨산(OA: olivetolic acid)의 생합성에 관여하는 효소, 종전에 발견되지 않은 프레닐 전달효소(CsPT4: prenyl transferase), 대마초제제 합성효소(cannabinoid synthase)를 코딩하는 대마초의 유전자를 도입했다. 이러한 합성효소들은 CBGA(cannabigerolic acid)를 대마초제제산(酸)인 THCA와 CBDA로 전환했고, 이 불활성체들을 열(熱)에 노출시켜 탈카르복실화하자 각각 THC(tetrahydrocannabinol)와 CBD(cannabidiol)로 전환되었다.

※ Credit: Jay Keasling lab, UC Berkeley / @ Nature

인간이 수천 년 동안 알코올음료를 빚어내기 위해 사용해 온 효모가, 이제는 대마초제제(cannabinoid)를 만들도록 변형되었다. 대마초제제란 대마초에서 발견되는 화학물질을 총칭하며, 약효가 있으며 간혹 정신에 변화를 주기도 한다.

《Nature》 2월 27일 호(號)에 기술된 이번 성과의 내용은(참고 1), 빵효모(Saccharomyces cerevisiae)를 이용하여 당(糖)의 일종인 갈락토스(galactose)를 대마초(Cannabis sativa)의 주요 정신작용 화합물(psychoactive compound)인 테트라하이드로카나비놀(THC: tetrahydrocannabinol)로 전환한 것이다. 변형된 효모는 또 다른 대마초제제인 카나비디올(CBD: cannabidiol)도 만들 수 있는데, 이것은 항우울 및 통증완화 효과(참고 2) 때문에 최근 관심을 끌고 있다.

이러한 발효공정은 자연계에서 미량으로 발견되는 THC, CBD 등의 희귀 대마초제제를 전통적인 식물재배보다 저렴하고 효율적이고 확실하게 만들어낼 것으로 기대된다.

선행연구에서도 효모를 이용하여 대마초제제 생산라인의 일부를 구축한 적이 있지만(참고 3, 참고 4), 전(全)공정을 구축한 적은 없었다. "이번 연구는 모든 공정을 망라했으며, 그것이 하나의 세포 안에서 실제로 작동한다는 사실을 증명했다. 멋지다"라고 캐나다 몬트리올에 있는 히야신스 바이오(Hyasynth Bio)의 CEO인 케빈 첸은 말했다. 히야신스 바이오는 변형된 효모·세균·조류(藻類)를 이용하여 대마초제제를 만들려고 노력하고 있는 10여 개 업체 중 하나다.

연구자들은 종전에 비슷한 효모배양 방법을 이용하여 실험용 아편제제(opiate; 참고 5)는 물론 상업용 항말라리아제(참고 6)를 생산한 적이 있었다. 그러나 시장(市場)에 근접한 대마초제제 생산기술은 어느 곳에도 없다. "합성 대마초제제가 제약사나 일반인에게 판매될 수 있을 정도의 가성비(cost-effectiveness)를 확보하려면 18-24개월이 소요될 것이다"라고 캐나다 토론토 소재 알타코프 캐피탈(AltaCorp Capital)의 대마초 분석가 데이비드 키데켈은 말했다.

교묘한 발효

효모를 대마초제제 생산 공장으로 만들기 위해, UC 버클리의 합성생물학자 제이 키슬링이 이끄는 연구진은 S. cerevisiae의 여러 유전자들을 변형함과 동시에, 다섯 종(種)의 세균과 대마초로부터 다른 유전자들을 도입했다. 마침내, 그들은 총 16개의 유전적 변형을 통해 갈락토스를 불활성 형태의 THC나 CBD로 전환할 수 있었다. (불활성 THC와 CBD는 열을 가하면 활성형으로 바뀐다.) THC의 수율(收率)은 1리터당 8밀리그램이고, CBD의 수율은 그보다 낮다.

효모를 대마초제제 생산 공장으로 만들기 위해, UC 버클리의 합성생물학자 제이 키슬링이 이끄는 연구진은 S. cerevisiae의 여러 유전자들을 변형함과 동시에, 다섯 종(種)의 세균과 대마초로부터 다른 유전자들을 도입했다. 마침내, 그들은 총 16개의 유전적 변형을 통해 갈락토스를 불활성 형태의 THC나 CBD로 전환할 수 있었다. (불활성 THC와 CBD는 열을 가하면 활성형으로 바뀐다.) THC의 수율(收率)은 1리터당 8밀리그램이고, CBD의 수율은 그보다 낮았다.

"그러나 식물에서 추출된 제품과 경쟁하려면 수율을 100배 이상으로 늘려야 한다"라고 캐나다 칼스배드 소재 리브레데(Librede)의 CEO인 제이슨 풀로스는 말했다. 리브레데는 효모에서 당을 대마초제제로 전환하는 공정에 대한 최초의 특허권을 보유하고 있다.

"키슬링이 수율 문제를 해결하기 위해 2015년 설립한 데메트릭스(Demetrix)의 과학자들은 이미 공정의 수율을 수십 배 끌어올렸다"라고 캘리포니아 주 에머리빌 소재 데메트릭스의 CEO인 제프 우버색스는 말했다.

또한 키슬링이 이끄는 연구진은 효모의 유전자를 변형하여 다양한 지방산을 (자연계에 존재하지 않는) 대마초제제로 전환할 수 있게 되었다. 그러한 화합물들의 약효를 검사하여, 만약 가능성이 발견된다면 특허를 출원할 수 있을 것이다. 왜냐하면 자연계에 존재하지 않기 때문이다. 새로 창조된 대마초제제는 (지금껏 대마초 기반 의학에 소극적이었던) 제약사들의 관심을 제고하는 데 도움이 될 것으로 보인다.

"제약 산업에서는 그런 분자들을 환영할 것이다"라고 캐나다 브리티시 콜럼비야 대학교의 비크라마디트야 야다브(화학공학)는 말했다. 야다브는 밴쿠버 소재 인메드 파마슈티컬스(InMed Pharmaceuticals)와 손을 잡고, 세균을 이용하여 대마초제제를 개발하고 있다(참고 7).

식물은 필요 없다?

그러나 일각에서는 "효모기반 발효(yeast-based fermentation)가 대마초제제를 만드는 최상의 방법"이라는 주장에 이의를 제기하고 있다. 예컨대 토론토에 본사를 둔 트레이트 바이오사이언시스(Trait Biosciences)는 대마초의 유전자를 변형함으로써 수용성 대마초제제(water-soluble cannabinoid) 음료를 만드는 방법을 개발하고 있다. 동사(同社)는 한걸음 더 나아가 대마초의 유전자를 변형함으로써, 수지샘(resin gland)뿐만 아니라 모든 조직이 새로운 대마초 유래 화합물(cannabis-derived compound)을 만들게 하는 방법을 연구하고 있다. "대마초는 효모가 할 수 있는 것을 다 할 수 있으며, 수율과 순도를 대폭 향상시킬 수 있다"라고 트레이트의 최고전략책임자(chief strategic officer)인 로난 레비는 말했다.

이번 달 초, UCLA의 생화학자 짐 보위는 "세포 내 반응 없이 당(糖)을 CBD로 전환하는 과정"을 서술한 바 있다(참고 8). 그가 이끄는 연구팀은 한 전구물질을 이용하여 '상업적으로 실현가능한 양(量)'의 비활성 THC와 CBD를 만드는 데 성공했으며, 인비자인 테크놀로지스(Invizyne Technologies)라는 스타트업을 통해 이 접근방법을 개발할 예정이다.

"세포는 대마초제제를 만드는 경로(path)에 유용한 매체다. 그러나 우리가 원하는 건 경로 자체지, 세포가 아니다"라고 보위는 말했다.

※ 참고문헌
1. Luo, X. et al. Nature (2019); https://doi.org/10.1038/s41586-019-0978-9
2. https://www.nature.com/articles/d41586-018-07037-1
3. https://doi.org/10.1007%2Fs10529-015-1853-x
4. https://doi.org/10.1016%2Fj.jbiotec.2017.07.008
5. https://www.nature.com/news/engineered-yeast-paves-way-for-home-brew-heroin-1.17566 (한글번역: http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=259920)
6. https://www.nature.com/news/synthetic-biology-s-first-malaria-drug-meets-market-resistance-1.19426 (한글번역 http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=269898&SOURCE=6)
7. https://doi.org/10.1007%2Fs13346-018-0504-x
8. https://doi.org/10.1038%2Fs41467-019-08448-y

※ 출처: Nature https://www.nature.com/articles/d41586-019-00714-9

 

오늘도 우리 몸은 싸우고 있다

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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