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[바이오토픽] 눈앞에 성큼 다가온 「먹는 인슐린」 시대
의학약학 양병찬 (2019-02-11 09:41)

앞에 성큼 다가온 「먹는 인슐린」 시대
An MIT-led research team has developed a drug capsule that could be used to deliver oral doses of insulin. / @ MIT News(참고 1)

1922년 캐나다 토론토에 사는 열네 살짜리 소년은 치명적인 당뇨병 치료를 위해 세계 최초로 인슐린 주사를 맞았다. 같은 해에 연구자들은 매일 주사를 맞아야 하는 환자들의 불편함을 해소하기 위해 경구인슐린 제형(oral insulin formulation)의 테스트를 시작했지만, 수십 번의 비슷한 시도들과 마찬가지로 실패했다. 그러나 경구인슐린의 희망이 성취될 날도 멀지 않은 것 같다. 연구자들은 2월 7일 《Science》에 기고한 논문에서(참고 2), "일단 섭취하고 나면 위벽(胃壁)에 미세한 구멍을 뚫어, 경구복용이 불가능한 인슐린과 그밖의 생물의약품(biologic medicine)을 전달하는 캡슐을 개발했다"고 보고했다.

다른 연구팀과 업체들도 최근 주사제의 경구투여에 상당한 진전을 봄으로써, '많은 환자들에게, 고통스런 주사는 옛일이 될 것'이라는 희망을 제공하고 있다. "바야흐로 이 분야는 흥미진진한 단계에 접어들었다"라고 하버드 대학교의 새미어 미트라고트리(생명공학)는 말했다. "이번에 개발된 방법은 환자들의 약물 투여 방법을 완전히 바꿀 것이다."

낙관론은 종전에도 제기되었지만, 위(胃)와 장(腸)의 혹독한 환경은 복잡 미묘한 약물의 경구투여 시도를 번번이 무산시켰다. "위와 장의 공간에는 전우의 시체들이 수두룩하지만 사람들은 시도를 멈추지 않았다. 왜냐하면 그곳은 전략적으로 매우 중요한 지역이기 때문이다"라고 경구 생물의약품(oral biologics)의 상업화에 몰두하고 있는 라니 세라퓨틱스(Rani Therapeutics, 캘리포니아 산호세)의 CEO 미르 임란은 말했다.

소화관에서 쉽게 흡수되는 소분자(small molecule)인 전통적인 약물들과 달리, 생물의약품은 전형적으로 (미생물이나 기타 살아있는 세포들이 생성하는) 커다랗고 다루기 힘든 분자(단백질)이다. 현재 미국에서 가장 많이 판매되는 10개 약물 중 7개는 생물의약품으로, 크기가 크기 때문에 부작용 없이 인체의 분자를 겨냥할 가능성이 높다. 그러나 다른 한편, 그것들은 위 안에서 붕괴되거나, 위와 소화관 벽의 두꺼운 점액층과 빽빽한 상피세포에 가로막혀 혈류로 진입하기 어렵다는 문제점이 있다. "그런 방어선을 통과하는 것은, 약물을 개발하는 데 있어서 직면하는 가장 큰 도전이자 성배(holy grail)다"라고 하버드 의대와 MIT의 카를로 조반니 트라베르소(위장병학, 생명공학)는 말했다.

최근 제약사들은 여러 가지 작은 단백질(펩타이드)들의 소장 흡수를 촉진하기 위해, 침투촉진제(permeation enhancer)라는 화합물 속에 봉입(encapsulation)해 왔다. 그러나 대부분의 침투촉진제들이 혈류를 통과시키는 펩타이드의 비율은 1% 미만이다.

(1) 미트라고트리가 이끄는 연구진은 이러한 접근방법의 효율을 향상시키려고 노력해 왔다. 연구진은 2018년 《PNAS》에 기고한 논문에서(참고 3), 꿀과 같은 점도(consistency)를 가진 액체 속에 인슐린을 봉입(캡슐화)했다"고 보고했다. 이렇게 탄생한 캡슐이 소장 속에서 용해될 때, 점도 높은 액체가 장벽에 달라붙어 표면세포의 지질막(lipid membrane)을 일시적으로 파괴함으로써 인슐린 등의 약물 흡수를 허용했다고 한다. 지난주에 미트라고트리와 동료들은 이러한 기술의 상업화를 위해 바이오텍 업체를 설립했다.

(2) 이와 비슷한 방법으로, 이스라엘 예루살렘에 있는 오라메드 파마슈티컬스(Oramed Pharmaceuticals)는 특수하게 설계된 인슐린 캡슐의 성능을 테스트하고 있다. 이 캡슐에는 특정한 요소들이 포함되어 있는데, 이것들은 단백질을 소화액으로부터 보호해 줌과 동시에 소장에서의 흡수를 촉진하는 역할을 수행한다.

(3) 트라베르소는 MIT의 약물전달 전문가인 로버트 랭어와 함께, 다른 연구팀들과 달리 공학적인 면에 집중했다. 그들은 한쪽 끝이 납작한 '텅 빈 알약'을 개발했다. 이러한 형태는 - (납작한 끝 부근에 위치한) 캡슐의 질량중심(center of mass)과 함께 - 알약이 위 속에서 똑바로 일어서도록 해주며, 똑바로 일어선 알약은 납작한 표면이 위벽을 향하게 된다. 알약의 납작한 끝은 당분으로 구성되어 있고, 그 속에는 '잔뜩 웅크린 용수철'이 들어있으며, 그 용수철의 꼭대기에는 고형 인슐린(solid insulin)으로 만들어진 바늘이 포진해 있다. ① 촉촉한 위 속에서 당분이 용해되기 시작하고, ② 궁극적으로 스프링이 튀어올라 인슐린 바늘로 하여금 위벽의 안쪽으로 파고들게 한다. ③ 위벽 깊숙한 곳에 도달한 인슐린은 용해되어, 혈류로 진입하게 된다.

시궁쥐와 돼지를 이용한 실험에서, 인슐린은 피하주사(subcutaneous injection)와 동일한 수준의 인슐린을 혈류에 전달할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 그리고 조직학적 연구(histology study) 결과, 매일 뚫린 미세한 구멍에도 불구하고 위벽의 지속적인 손상 징후는 발견되지 않았다.

"그것은 매우 영리한 디자인이다"라고 브라운 대학교의 에디스 매티오위츠(생명공학)는 말했다. "그러나, 미세한 위천공이 환자의 장기적인 건강위험을 초래하지 않고, 바람직하지 않은 단백질이나 세균이 인슐린과 함께 혈류에 진입하지 않도록 만전을 기해야 한다."

【참고】 스스로 자리 잡는 밀리미터 크기의 투약기(SOMA: self-orienting milimeter-scale applicator)

당뇨병은 3,000만 명의 미국인과 4억 1,500만 명의 지구촌 주민들을 괴롭히고 있다. 당뇨병 환자들은 충분한 인슐린을 만들 수 없거나, 인슐린을 적절히 사용할 수 없거나, 또는 두 가지 문제를 모두 경험하고 있다. 당뇨병은 고혈당을 초래함으로써, 심각한 합병증(신장, 눈, 심장질환)과 많은 질병들을 일으킬 수 있다.

많은 당뇨병 환자들에게, 혈당을 조절하는 유일한 방법은 하루에 몇 번씩 인슐린 주사를 맞는 것이다. 매일 주사를 맞는다는 것은 사람들에게 적잖은 도전을 제기한다. 주사는 불편함을 초래하고 다른 사람들의 시선을 끌며, 인슐린 제제는 냉장보관을 요구하고 위험한 폐기물(주삿바늘)을 양산한다. 이러한 도전은 환자의 순응도를 저하시켜 건강을 악화시킬 수 있다.

지난 100년 동안, 의사와 과학자들은 경구 캡슐을 이용하여 인슐린을 전달하는 방법을 모색해 왔다. 그러나 위장관벽이 대형분자(예: 인슐린)의 흡수를 방해하는 요인으로 작용해 왔다. 이에 MIT, 하버드, 브리검 여성병원, 노보노디스크의 연구팀은, 위장관벽의 장벽을 극복하는 혁신적인 캡슐기술을 개발했다. 환자가 꿀꺽 삼키고 나면, 그 캡슐은 자동적으로 위벽의 상층부에 인슐린을 삽입해 준다고 한다.

연구팀은 표범무늬거북(leopard tortoise)의 독특한 형태에서 영감을 얻어, 캡슐이 어떠한 방향에서든 똑바로 서도록 설계했다. 연구팀이 설계한 새로운 시스템은 일관된 자세를 유지하며 약물을 조직의 벽에 방출할 수 있는 능력을 보유하고 있다. 이름하여 스스로 자리 잡는 밀리미터 크기의 투약기(SOMA: self-orienting milimeter-scale applicator)는, 전임상 시험에서 주사제에 필적하는 수준으로 인슐린을 일관적·효율적으로 전달하는 것으로 밝혀졌다.

거북의 껍질과 SOMA는 윗부분이 뾰족하고 아랫부분이 평평하다는 공통점을 갖고 있다. 윗부분의 곡률(curvature)이 크면, 중력 하나에만 의존하여 자세를 바로잡을 수 있다는 장점이 있다. 밑바닥이 납작하면, 위(胃)가 수축하며 움직일 때 뒤집히지 않는다는 장점이 있다.

위벽의 근육조직은 천연장벽으로 작용하며, 약물삽입 시 천공의 위험을 막아준다. 캡슐은 약물을 전달한 후, 인체를 안전하게 통과한다. 용해되는 타이밍의 메커니즘은, 식도나 소장에서보다 위벽에서 '재현 가능한 인슐린 전달'을 보장해 준다. 인슐린 흡수는 섭취 후 몇 분 이내에 시작되어, 하루 종일 지속된다.

대형동물 모델(돼지)에서, 'SOMA를 이용하여 경구 투여된 인슐린'은 '피하주사를 이용하여 주입된 동일제형'과 동등한 약물노출(drug exposure)을 제공하는 것으로 나타났다. 과학자들은 이 새로운 캡슐기술이 궁극적으로 환자들에게 - 인슐린뿐만이 아니라 - 다양한 약물의 경구투여를 허용할 거라고 기대하고 있다.

(4) 라니 세라퓨틱스도 비슷한 전략을 구사하고 있다. 그들이 개발한 알약은 용수철 대신, 소장의 pH가 초래하는 화학반응을 이용하여 이산화탄소 풍선을 만든다. 이 풍선은 (약물이 가득 찬) 바늘을 밀어, 장벽을 통과하게 한다. 아직 논문을 출판하지는 않았지만, 라니의 연구진은 100번 이상의 동물실험을 완료했다고 한다. "'바늘이나 약물이 없는 알약'을 이용한 초기 안전성 연구에서, 참가자들은 풍선이 부풀어 오르는 것을 의식하지 못했다고 응답했다"라고 임란은 말했다. "우리는 올해에 옥트레오타이드(octreotide)가 장전된 알약을 이용하여 첫 번째 임상시험을 실시할 예정이다. 옥트레오타이드는 얼굴, 손, 다리가 위험하게 확대되는 말단비대증(acromegaly)을 치료하는 생물의약품이다."

지금까지 소개한 네 가지 기술들이 안전성 및 효능 연구를 완료하려면 수년의 시간이 걸릴 것이다. 그러나 공학적 약물(engineered pill)은 기존의 약물을 이용하도록 설계되었기 때문에, 일단 승인을 받고 나면 신속하게 보급되어 한 세기 동안 품어왔던 '바늘 없는 인슐린'의 희망을 실현할 수 있을 것으로 기대된다.

※ 참고문헌
1. http://news.mit.edu/2019/pill-deliver-insulin-orally-0207
2. http://science.sciencemag.org/content/363/6427/611
3. https://www.pnas.org/content/115/28/7296

※ 출처: Science https://www.sciencemag.org/news/2019/02/pills-armed-tiny-needles-could-inject-insulin-other-important-meds-directly-stomach


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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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