The new immunotherapy drug is designed to fight cancer while avoiding common side effects. This illustration depicts how the new protein, in red, binds only to the beta and gamma receptors, and not to cells with a third kind of receptor. (version with labels) Credit: Institute for Protein Design

인터루킨 2(IL-2: interleukin-2)는 악성 신장암과 피부암 환자의 생명을 살릴 수 있는 면역증강단백질(immune-boosting protein)이지만, 항암용량(dose at which it fights cancer)에서 치명적인 부작용을 초래할 수 있다. 이제 과학자들은 컴퓨터 모델링을 이용하여 새로운 단백질을 설계함으로써, IL-2의 면역증강능력을 모방하는 한편 위험한 부작용을 회피할 수 있게 되었다. 이 디자이너 단백질(designer protein)은 지금까지 동물실험만을 통과했지만, 조만간 임상시험에 진입할 것으로 보인다.

IL-2는 외부침입자에 대한 인체의 면역반응을 지휘하는 데 있어서 핵심적인 역할을 수행한다. 그것은 사이토카인(cytokine)이라고 불리는 신호전달분자(signaling molecule)로서, T 세포(백혈구의 일종)의 IL-2β와 IL-2γ라는 수용체에 동시에 결합함으로써 T 세포의 활성을 증가시킨다. 그런데 문제가 하나 있다. IL-2는 IL-2α라는 제3의 수용체가 존재하는 세포에서 세 개의 수용체에 한꺼번에 결합하는데, 다른 백혈구의 경우에는 이로 인해 인체의 면역반응이 약화되지만, 혈관 속에 존재하는 백혈구의 경우에는 혈관의 누출성(leakiness)이 증가하는 치명적인 질환이 초래될 수 있다.

"과학자들은 지난 30년 동안, IL-2를 변형함으로서 안전성과 효능을 동시에 향상시키려고 노력해 왔다"라고 이번 연구의 제1저자인 워싱턴 대학교(UW)의 대니얼 실바 만자노(생화학)는 말했다. "그러나 IL-2는 통상적인 3D 형태를 잃을 경우 불안정하고 작동이 중단되며, 수많은 변이로 인해 구조의 불안정성이 심화시킬 수 있어 번번이 실패를 거듭해 왔다."

이러한 문제점을 해결하기 위해, 실바 만자노는 UW에서 다른 연구실을 지휘하는 데이비드 베이커(단백질 설계 전문가)를 비롯한 미국·포르투갈·스페인·영국의 연구자들과 함께 팀을 이루어, IL-2를 밑바닥에서부터(from scratch) 완전히 재설계하는 작업에 착수했다. 그들은 '바람직한 수용체(β와 γ 수용체)'는 물론 '바람직하지 않은 수용체(α 수용체)'와도 상호작용하는 IL-2의 원자지도를 분석하는 작업에서부터 시작했다. IL-2는 본래 하나의 기다란 아미노산 사슬인데, 활성적인 3D 형태에서는 네 개의 구역(segment)이 형성된 다음 뒤틀려 알파헬릭스(alpha helix)라는 나선형을 이루고, 최종적으로 일련의 고리(loop)들에 의해 네 개의 구역들이 엮여 하나의 꾸러미가 된다. 알파헬릭스 꾸러미의 밑바닥에는 두 개의 부위가 있는데, 이곳에 T 세포의 β와 γ 수용체가 결합한다. 한편 네 개의 헬릭스 중 하나와 꼭대기에 있는 두 개의 고리는 α 수용체와 결합한다.

베이커와 실바를 비롯한 연구팀은 (베이커가 개발한) 단백질 설계 소프트웨어인 로제타(Rosetta)에 "β 및 γ 수용체와의 상호작용은 유지하되 α 수용체와 결합하는 부분은 제외하라"는 명령을 내렸다. 그랬더니 로제타는 40개의 옵션을 제시했다. 연구팀은 모든 옵션을 분석하고, 그중 22개의 옵션을 합성한 후 테스트하여 최고의 성능을 발휘하는 것을 선택했다. 그런 다음 디자이너 단백질을 조작하여 안정성과 효능(바람직한 수용체에 결합하는 능력)을 더욱 향상시켰다.

연구팀은 최종적으로 낙점한 IL-2 버전에 「Neo-2/15」이라는 이름을 붙였는데, 그 아미노산 서열과 오리지널 IL-2의 싱크로율은 겨우 14%에 불과했다. in vitro 연구에서, 「Neo-2/15」은 β 및 γ 수용체에 단단히 결합하지만 α 수용체에는 결합하지 않는 것으로 나타났다. 결장암과 흑색종에 걸린 생쥐 모델에서, 「Neo-2/15」은 α 수용체와 관련된 부작용을 감소시키고, 종양의 증식을 강력하게 억제하며, 심지어 몇 마리 생쥐에서는 종양을 제거한 것으로 나타났다. 그러나 오리지널 IL-2를 투여받은 생쥐에서는 그러지 못했다. 연구팀은 이상의 연구결과를 정리하여 1월 9일자 《Nature》에 기고했다(참고 1).

"연구진이 채택한 접근방법은 기발했다"라고 프레드 허친슨 암연구센터의 제임스 올슨(임상종양학)은 논평했다. "만약 임상시험에서 위험한 부작용을 감소시키는 것으로 확인된다면, 「Neo-2/15」는 의사와 환자들에게 더 많은 옵션을 제공할 수 있을 것으로 보인다. 또한 그것은 기존에 승인받은 면역관문억제제(checkpoint inhibitor)와도 병용될 수 있을 것으로 보인다."

UW에서는 시애틀 소재 「네오루킨 세라퓨틱스(Neoleukin Therapeutics)」라는 스타트업에 「Neo-2/15」의 개발권을 양도하여 임상시험을 추진하도록 했다. "네오루킨의 연구팀은 자가면역반응을 회피하기 위해, 정상세포가 아닌 종양만을 겨냥하는 방법을 연구하고 있다"라고 실바 만자노는 말했다(그는 조만간 네오루킨에 연구팀장으로 합류할 계획이다). "특정 수용체를 선별하는 접근방법은 다른 암에 대한 면역반응을 증강시키는 것은 물론, 자가면역반응을 억제하는 데도 유용할 것으로 보인다"라고 베이커는 말했다. 올슨도 베이커의 의견에 동의했다. "이번 연구는 신호탄에 불과하다."

※ 참고문헌
1. https://www.nature.com/articles/s41586-018-0830-7

※ 출처: Science https://www.sciencemag.org/news/2019/01/researchers-redesign-cancer-busting-protein-without-side-effects