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인플라마좀: 작용 기전, 질병 발달에서의 역할, 그리고 치료법
인플라마좀: 작용 기전, 질병 발달에서의 역할, 그리고 치료법 저자 손조은 (University of Toronto, The Hospital for Sick Children)
등록일 2017.01.05
자료번호 BRIC VIEW 2017-R01
조회 17346  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
인플라마좀(Inflammasomes)들은 caspase-1의 활성화를 조절하는 내재적 면역 체계의 수용체 및 센서이며, 미생물 감염 등에 반응하여 염증을 유발한다. 이들은 면역 관련 질환들에 관련되어 있다. 최근의 연구들에 의해 여러 인플라마좀들이 활성화되는 분자 기전이 밝혀졌으며, 그뿐만 아니라 임상 결과에 뒷받침되는 동물 실험 및 임상 연구에 의한 여러 결과들이 늘어남에 따라 인플라마좀이 대사성 질환이나 퇴행성 신경 질환과 같은 여러 중요한 질병들의 발병 및 진행에 관련되어 있음이 확실히 밝혀졌다. 최종적으로는, 염증성 질환에서 인플라마좀의 활성을 표적하는 치료제들을 개발하는 최근 연구들이 보고되고 있다. 본 총설 논문은 인플라마좀의 작용 기전, 질병에서의 역할 및 치료 표적으로써의 가능성에 대해 논할 것이다.
키워드: 염증, 면역 질환, 인플라마좀, 염증성 질환
분야: Biotechnology, Medicine, Immunology
본 자료는 Inflammasomes: mechanism of action, role in disease, and therapeutics. Nature Medicine, 2015; 21(7): Pages 677–687의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목 차

1. 서론
2. 인플라마좀(Inflammasomes) 활성화의 기전
  2.1 인플라마좀 활성화의 원칙
  2.2 NLRP3 인플라마좀
  2.3 NLRC4 인플라마좀
  2.4 AIM2 인플라마좀
  2.5 비전형적인 인플라마좀(Noncanonical inflammasomes)
  2.6 인플라마좀의 확산 메커니즘
3. 질병에서의 인플라마좀
  3.1 인플라마좀 및 다발성 경화증
  3.2 인플라마좀 및 알츠하이머 병(AD)
  3.3 인플라마좀 및 파킨슨 병(PD) 모델
  3.4 NLRP3 인플라마좀 및 죽상동맥경화증
  3.5 NLRP3 인플라마좀 및 제2형 당뇨병
  3.6 NLRP3 인플라마좀과 비만
  3.7 인플라마좀을 표적으로 하는 치료제
4. 결론과 미래 전망


1. 서론

염증은 병원균, 죽은 세포 등과 같은 해로운 자극들에 대응하여 내재적 면역체계에 의해 나타나며 엄격하게 통제되는 방어적인 반응이며. 불충분한 염증은 지속적인 감염을 유발하며, 지나친 염증은 여러 염증성 질환을 유발한다. 내재적 면역 기능은 침입한 병원균에게서 유래되는 병원체 관련 분자 패턴(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)과 내재적 스트레스의 결과로 유발되는 위험 관련 분자 패턴(danger-associated molecular patterns, DAMPs)의 인식에 의존하며 이는 배선 유전 부호화 형태 인식 수용체(germline-encoded pattern-recognition receptors, PRRs)에 의해 이루어진다. PAMPs와 DAPMs에 의한 PRR의 활성화는 하위 단계의 신호전달을 유발하며, 인터루킨 1(IL-1)과 염증성 사이토카인들의 분비를 유도한다. 특히 DAMP에 의한 염증은 외부 병원균 없이도 발생한다는 점에서 무균성 염증(sterile inflammation)이라고 불리며, 여러 염증성 질환에서 중요하다.

인플라마좀의 활성화는 내재적 면역체계에 의해 조절되는 중요한 기능이다. 여러 PRR들은 인플라마좀 복합체를 구성하는데 중요한 요소이다. 여러 자극들을 인지하게 되면 활성화된 caspase-1은 염증성 IL-1계열 사이토카인들을 활성화된 형태로 잘라주는 역할을 하여 염증성 세포 사멸의 한 종류인 pyroptosis를 일으킨다.

인플라마좀은 여러 자가 염증성 질환 및 자가 면역 질환과 연결되어있다. 인플라마좀은 염증성 질환의 원인이 되기도 하고, 질병의 발달에 기여하기도 한다. 본 총설논문은 여러 염증성 질환의 발병과 관련된 인플라마좀의 역할과 인플라마좀을 표적하는 잠재적인 치료법에 대해 논할 것이다.

2. 인플라마좀(Inflammasomes) 활성화의 기전

2.1 인플라마좀 활성화의 원칙

인플라마좀은 PAMP나 DAMP가 감지되면 세포질로 집결되어 조립되는 다양한 단백질의 복합체이다. 자극의 종류에 따른 인플라마좀 간의 기본적인 차이는 있으나, 대체적으로 인플라마좀은 불활성화된 효소 전구체 pro-caspase-1을 끌어 모으기 위한 지지체로 작동한다(그림 1, 2). Pro-caspase-1 단백질의 중합화는 그들의 자체적인 단백질 분해 활성화를 유도하여 활성화된 caspase-1으로 잘리게 한다. 활성화된 caspase-1은 단백질 분해효소로 작용하여 불활성화된 IL-1β와 IL-18 전구체를 잘라서 활성화시키며 또한, 염증성 세포 사멸인 pyroptosis를 유발할 수 있다.

인플라마좀이라는 명칭은 지지체를 형성하고 있는 단백질을 나타낸다. 대부분의 인플라마좀은 한두 개의 NLRs (NOD-Like receptors) 집단 구성원들로 구성되어있으며, NLRC4는 NAIP 단백질의 NLR 집단과의 상호작용이 필요하다(그림 1, 2a). 그러나 absent in melanoma 2 (AIM2)와 같은 비 NLR 단백질과 pyrin도 인플라마좀을 형성할 수 있다(그림 2b). NLRC4는 CARD-CARD 상호작용을 통해 caspase-1과 직접적으로 상호작용할 수 있다. N-terminal pyrin domain (PYD)를 포함하는 NLR은 인플라마좀으로 pro-caspase-1을 끌어들이기 위해 apoptosis-associated speck-like protein (ASC)과 관련하는 것으로 나타났다.

인플라마좀의 활성화는 지지체 단백질이 자극을 감지할 때 나타난다. 예를 들어 AIM2는 이를 자극하는 이중나선 DNA (double stranded DNA, dsDNA)에 직접적으로 결합할 수 있다. 그러나 인플라마좀이 어떻게 활성화되는지에 대해서는 아직 많은 질문들이 남아있는 상황이다.

2.2 NLRP3 인플라마좀

NLRP3 인플라마좀은 가장 다양한 자극들에 반응하여 활성화된다(그림 1). NLRP3의 활성화 기전은 칼륨(potassium)의 세포 외 분출, 미토콘드리아에서의 활성 산소 생성, NLRP3의 미토콘드리아로의 이동, 미토콘드리아 DNA나 cardiolipin의 분비, 그리고 리소좀 분해에 따른 세포질로의 cathepsin 분비에 의해 일어난다고 많은 연구들에 의해 밝혀졌다(그림 1). 그러나 이러한 모든 반응들이 NLRP3 작용자에 의해 일어나는 것은 아니기 때문에, NLRP3의 활성화 기전은 아직 논란의 여지가 남아있다. 그뿐만 아니라, 세포 내 칼슘의 증가도 NLRP3 인플라마좀을 활성화시킬 수 있으나, 이 또한 모든 NLRP3 작용자들이 필요로 하는 기전은 아니다. 많은 연구들이 리소좀의 cathepsin이 NLRP3 인플라마좀 활성화에 관련되어있다는 것을 뒷받침하기는 하나, 이 또한 아직 논란의 여지가 남아있다.

대부분의 세포 종류에서, NLRP3는 준비단계(priming)가 필요하며, 예시로 LPS의 TLR4로의 결합이 있다. 그 동안 Priming은 NF-kB 신호체계를 통한 NLRP3의 세포 내 발현 증가로 알려져 있었다. 그러나 최근의 발견에 의하면 priming은 NLRP3의 새로운 단백질 합성과는 별개로 NLRP3의 유비퀴틴화에 의한 단백질 분해를 억제하여(deubiquitination) NLRP3의 활성화를 빠르게 유도하는 것으로 밝혀졌다. 일단 prime되게 되면 NLRP3는 자극에 반응할 수 있으며, NLRP3 인플라마좀을 구축한다. 그뿐만 아니라, NLRP3 인플라마좀 구축을 위해서는 ASC는 반드시 유비퀴틴화 되어야 한다. 현재까지 밝혀진 NLRP3 인플라마좀 형성을 유도하는 NLRP3 작용자 자극들로는 ATP, 공형성성 독소(Pore-forming toxin), 핵산, 히알루로난, 곰팡이, 세균, 바이러스 등이 있다. 이러한 자극들은 병원균에 의해 생성되거나, 손상된 세포에 의해서도 나타난다. 또한 병적인 반응에 있는 신체는 감염이 없이도 이러한 자극들의 생성을 촉진할 수도 있다.

최근 연구에서는 NLRP3 NBD는 PYD-PYD 상호작용을 통해 핵 ASC 단백질의 지지체로 작동하는 NRLP PYD를 중합화하는 것으로 밝혀졌다. 이 반응은 ASC가 길다란 필라멘트를 형성하도록 하며, 이는 인플라마좀 활성화에 있어서 중대한 역할을 한다. 그 후 pro-caspase-1은 CARD-CARD 작용을 통해 ASC와 상호작용하며, ASC 필라멘트에 가지 구조를 형성한다. 가까워진 pro-caspase-1 단백질들은 자가 단백질 분해능에 의해 caspase-1으로 활성화된다.

또한, 많은 연구들이 인플라마좀 활성화와 pro-IL-1β 처리 과정에 있어서 caspase-8의 중요한 역할을 규명해 내었다. Caspase-1은 자가세포사멸을 촉진하는 단백질 분해효소로서 외부 자극에 대한 반응으로 자가세포사멸 신호체계를 개시하며, necroptosis라고 하는 염증성 세포 사멸에 대해 보호하는 작용을 한다. 현재 caspase-8은 TLR들을 자극하는 다양한 병리적 자극에 반응하여 나타나는 NLRP3 인플라마좀의 전사작용과 활성화에 필요한 것으로 알려져 있다. 그러므로 TLR 활성화와 관련이 있는 염증성 질환들은 caspase-8에 의한 NLRP3 priming과 활성화가 나타난다.

또한, caspase-8은 ASC로 이동하고 결합하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 caspase-8이 인플라마좀 복합체에 중요한 구성요소라는 것을 제시한다. 그러나 caspase-8이 caspase-1의 활성화를 촉진시키는지 여부에 대한 정확한 분자기전은 밝혀지지 않았다. Caspase-8은 NLRC4 및 AIM2 인플라마좀 활성화에서 확인된 역할을 하는 것으로 나타났으며, 비전형적(non-canonical) caspase-8 인플라마좀에서 pro-IL-1β 처리 과정을 직접적으로 촉진하는 것으로 나타났다. 그러나, caspase-8에 의한 인플라마좀 활성화는 아직 논란의 여지가 있다.

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그림 1. NLRP3 인플라마좀의 활성화 기전



2.3 NLRC4 인플라마좀

NLRP3 인플라마좀이 다양한 자극에 의해 활성화되는 것과는 다르게, NLRC4 인플라마좀은 보다 제한된 자극에 반응한다. NLRC4가 다양한 NAIP 단백질과 복합체를 형성하고 NLRC4 활성화 리간드가 NLRC4보다는 NAIP 성분에 의해 결합된다는 중요한 사실이 밝혀졌다(그림 2a). 이러한 사실은 NLRC4가 수용체가 아닌, 지지체 단백질이라는 의문을 제기하였다. 생쥐에서 NAIP1은 박테리아 타입 III 분비 시스템(T3SS) 바늘형 단백질에 결합하고, NAIP2는 T3SS 막대형 단백질에 결합하고, NAIP5와 NAIP6는 세균의 flagellin에 결합한다. T3SS는 몇 가지 그람 음성 박테리아에서 발견되며 박테리아가 감염된 숙주 세포에 작동 분자를 주입할 수 있게 한다. 생쥐와 달리 인간에서는 하나의 NAIP 단백질만이 밝혀졌으며 T3SS 바늘 단백질에만 결합하는 것으로 밝혀졌다. 이는 인간 세포의 NLRC4 인플라마좀이 과다한 자극에 반응하는 NLRP3 인플라마좀보다 훨씬 더 제한된 리간드의 종류를 가진다는 것을 제시한다.

일단 NAIP 단백질이 그들의 리간드에 결합하면, 이들은 NLRC4로 중합화하여 NAIP/NLRC4 인플라마좀을 형성할 수 있다. NLRC4가 활성화되기 위해서는 NAIP 단백질을 이용한 중합화가 가능하도록 자가억제가 해소되어야 하지만, 이것이 어떻게 진행되는지는 분명하지 않으며, 최근에 선형 도메인(helica domain)이 자가 억제에 책임이 있다는 것이 밝혀졌다. NLRC4는 CARD 도메인을 포함하고 있지만, 최대한의 인플라마좀 활성화를 위해서는 ASC가 필요하다(그림 2a).

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그림 2a. NLRC4 인플라마좀의 활성화 기전



2.4 AIM2 인플라마좀

NLR이 아닌 AIM2 또한 caspase-1이 포함된 인플라마좀을 형성할 수 있지만, NLR과는 달리 AIM2의 HIN-200 도메인은 병원균 감염시 세포질에서 발생할 수 있는 cytosolic dsDNA와 직접적으로 결합할 수 있다(그림2b). AIM2의 자가 억제성 구조는 두 도메인의 상호 작용에 의해 생성되며, dsDNA의 당 인산 골격에 의해 완화된다. DNA 결합은 PYD 도메인을 대체하여, PYD 도메인을 자유롭게 하여 ASC를 복합체로 끌어들인다. AIM2는 자가 저해가 완화되지 않으면 ASC와 상호 작용할 수 없으므로 AIM2는 리간드가 결합할 때까지 비활성 상태를 유지하게 된다.

흥미롭게도, AIM2는 dsDNA의 특정 서열이나 구조를 인식하지는 못하지만 최적의 인플라마좀 활성화를 위해서는 적어도 80 염기 쌍의 dsDNA 가닥이 필요하다. NLRP3와 유사하게, 중합화된 AIM2는 PYD-PYD 상호 작용을 통해 ASC를 응집시키고 ASC를 프리온 형태로 전환시켜 긴 PYD-PYD ASC 필라멘트의 발달을 유도한다.

최근에는 비전형적인 AIM2 인플라마좀이 Francisella novicida에 대한 방어를 중재하는 것으로 나타났다. F. novicida 감염은 cGAS 및 STING에 의해 감지되어 전사 인자 IRF1의 발현을 유도한다. IRF1은 guanylate 결합 단백질의 발현을 증가시켜 세포 내 박테리아의 사멸을 증가시킨다. 이것은 dsDNA를 세포질로 방출하고 AIM2 인플라마좀의 활성화를 유도한다.

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그림 2b. AIM2 인플라마좀의 활성화 기전



2.5 비전형적인 인플라마좀(Noncanonical inflammasomes)

인플라마좀 분야에서 주목을 받는 연구 분야는 caspase-11에 의해 형성되는 비전형적인 인플라마좀이다(그림 2c). 초창기에는 caspase-11이 caspase-1과 caspase-3의 활성화에 중요한 것으로 밝혀졌으나, 최근에는 caspase-11이 NLRP3 인플라마좀의 활성화를 촉진시켜 pro-IL-1β 또는 pro-IL-18의 처리를 간접적으로 향상시키는 것으로 나타났다. 주목할 만한 것은, caspase-11은 전통적인 LPS 수용체인 TLR4와는 독립적인 메커니즘으로 세포 내 LPS와 세포 내 박테리아를 검출한다. 인간은 caspase-11을 발현하지는 않지만 최근 연구에서 인간 세포의 caspase-4와 caspase-5는 유사한 기능을 한다는 것을 보여 주었다(그림 2c). 흥미롭게도, 활성화된 caspase-4는 전형적인(canonical) NLRP3를 활성화시키는 자극 없이도 NLRP3 인플라마좀의 활성화를 촉진할 수 있다. Caspase-11 결핍 생쥐가 내독소 충격(endotoxin shock)으로부터 보호되는 것으로 알려져 있기 때문에, 인간 세포에서 비전형적인 인플라마좀에 대한 추가적인 연구는 매우 흥미로울 것이다.

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그림 2c. 비전형적 NLRP3 인플라마좀의 활성화 기전



2.6 인플라마좀의 확산 메커니즘

ASC는 인플라마좀이 활성화될 때 핵에서 세포질로 재분배되어 세포에 큰 핵 주변 구조물을 형성하는 것으로 인식되어왔다. 최근의 연구에 따르면, ASC 응집체(speck)는 죽는 세포에서 분비되며, 대식세포에서 세포 외 pro-IL-1β의 절단 및 caspase-1을 활성화시키는 것으로 보고되었다. 중요한 점은, 모든 인플라마좀의 활성화가 응집체 형성과 관련되어 있으며, 이는 인플라마좀의 활성화가 세포에서 세포로 염증을 전파한다는 것을 의미한다. 염증 부위에서의 응집체 형성은 염증 질환에 심각한 영향을 미치며, 정제 된 ASC 응집체를 생쥐에 주입하였을 때 염증을 일으키는 것으로 밝혀 졌다. 또한, 최근 연구에 의하면 ASC의 인산화가 ASC 응집체 형성의 주요 체크 포인트인 것으로 나타났다. 다양한 자극에 반응하여 많은 하위 신호 단계 표적들의 인산화를 유도하는 인산화효소 Syk 및 JNK는 NLRP3 인플라마좀 활성화 시 ASC의 인산화를 매개하고, 이들 인산화효소의 저해는 ASC 반점 형성을 차단하고 caspase-1 활성화를 차단한다. 중요한 점은, 인산화작용이 NLRP3와 ASC의 중합화에 필요하지 않는다는 것이다. 이는 ASC의 인산화가 ASC가 프리온과 같은 구조로 전환하고 자기 전파 필라멘트를 형성하는데 필요한 단계일 수 있음을 시사한다. 또한 이것은 인산화효소의 억제가 표적화된 억제제가 없는 염증성 질환에 대한 잠재적인 치료제가 될 수 있음을 시사한다.

3. 질병에서의 인플라마좀

신경 질환 및 대사성 질환은 전통적으로 염증성 질환으로 간주되지 않았지만, 염증 성분들이 질병의 발달 과정에 크게 기여하는 것으로 점차 인식되고 있다. 이러한 질환에서 나타나는 잘못 접힌(misfolded) 단백질의 응집 및 특정 대사 물질의 잘못된 축적은 NLRP3 인플라마좀의 직접적인 활성화 인자인 것으로 밝혀진 내인성 DAMP이며, 이러한 질병의 개시 및 진행에 결정적인 역할을 한다.

3.1 인플라마좀 및 다발성 경화증

가장 흔한 자가 면역 염증 질환 중 하나인 다발성 경화증(multiple sclerosis, MS)은 미엘린 반응성 CD4+ T 세포를 특징적으로 가지며, 이는 특징 중추 신경계(CNS)에 침투하여 희소돌기아교 세포(oligodendrocytes)를 공격하고 탈수초화(demyelination)를 유도한다. 탈수초화는 신경계의 의사소통을 부분적으로 파괴하여 신체적 및 정신적인 문제를 야기한다. 현재 MS는 치료법이 없으며 감염된 사람들의 수명을 약 5-10년가량 단축시킨다. 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)은 MS를 모방하는 데 일반적으로 사용되는 동물 모델이다. NLR이 발견되기 전에는 인플라마좀의 산물인 caspase-1, IL-1β 및 IL-18이 EAE 진행에 기여하는 것으로 알려졌었다. IL-1β 및 IL-18 결핍 생쥐는 EAE에 내성이 있으며 인터페론(IFN)-γ 및/또는 IL-17의 감소를 보였다. 최근의 연구에서는 EAE 진행하는 동안 척수에서 Nlrp3 발현이 증가하고 Nlrp3 결핍 생쥐에서 질병의 진행 및 증상이 확연히 감소하였으며 침윤성 염증 세포가 감소하고 성상교세포증(astrogliosis)이 감소하는 것으로 나타났다. 또한, cuprizone MS model을 사용한 연구에서는 Nlrp3 결핍 생쥐에서 탈수초 및 희소돌기아교세포 감소가 지연된 것으로 나타났다. 또한, EAE 생쥐는 대조군에 비해 증가된 IL-18 수준을 나타내며, IL-18 결핍 생쥐는 Nlrp3 결핍 생쥐처럼 감소된 증상을 나타내어 NLRP3가 IL-18을 통해 EAE를 촉진시키는 것으로 나타났다. 이러한 발견에도 불구하고, EAE 진행에서 NLRP3의 역할은 아직까지 확실하지 않은 상황이며, EAE에서의 NLRP3 및 ASC의 역할은 모든 연구에서 발견되지 않으며, 질병 모델의 변화에 따라 다양하다.

백일해독소(PTX) 유도 EAE 모델을 이용한 최근의 연구에서 NLRP3 인플라마좀 이외에도 TLR4가 pro-IL-1β 유도에 필요하며 pyrin 의존성 인플라마좀이 생체 활성 IL-1β 형성에 기여한다는 것을 보여 주었다. 그러나, pyrin 인플라마좀은 PTX에 의해 유도된 EAE의 초기 단계에서만 작용한다.

3.2 인플라마좀 및 알츠하이머 병(AD)

대뇌에서 베타아밀로이드(amyloid β) 플라그의 축적은 AD의 특징이다. 베타아밀로이드 펩타이드(amyloid β peptide)는 아밀로이드 전구체 단백질의 절단에 의해 대뇌 조직에서 규칙적으로 형성되지만, AD의 경우에는 프리온과 같은 잘못 접힌 중합체가 형성된다. 베타아밀로이드는 신경 퇴행성 질환 모델과 관련된 최초의 분자이며, 마우스 NLRP3 인플라마좀을 활성화시켜 IL-1β 생산을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 섬유성(fibrillary) 베타아밀로이드는 LPS에 의해 활성화된 대식세포에서 발생하는 엔도솜 파열과 cathepsin B 방출 기전을 통해 NLRP3 인플라마좀 의존성 caspase-1의 활성화를 유도한다(그림 3). 흥미롭게도, cathepsin B 저해제의 투여는 AD 마우스 모델에서 뇌의 아밀로이드 플라그를 현저히 감소시키고 기억력 결핍을 개선시켜, 인플루엔자솜 AD를 치료할 수 있는 잠재적 치료 방법의 표적일 수 있음을 제안 하였다.

최근의 중요한 연구에 따르면, 세포 표면 수용체 CD36가 용해성 베타아밀로이드의 세포 내 이동을 매개하고, 그 후 섬유성 베타아밀로이드로의 세포 내 전환을 통해 NLRP3 인플라마좀을 활성화시킨다. 베타아밀로이드의 만성적인 침착을 나타내는 AD의 연구 모델로 쓰이는 유전자 조작 생쥐인 APP/PS1 생쥐에서 NLRP3 및 caspase-1를 결핍시킨 연구를 통해 NLRP3 인플라마좀과 AD의 발생 사이의 직접적인 연관성이 밝혀졌다. 이 쥐들은 만성 아밀로이드-β 분비 감소, 신경 세포 염증 및 인지능력 손상과 같은 AD 증상을 감소시켰다. 생쥐 연구 외에도 최근 연구에 의하면 AD 환자의 뇌에서 활성화된 caspase-1 발현이 증가되어 인플라마좀의 활성화와 AD 사이의 연관성이 있음이 밝혀졌다. 따라서 in vitroin vivo 연구들은 AD의 병태 생리에서 NLRP3 인플라마솜의 중요한 역할을 암시하며, NLRP3-caspase -1이 AD 치료의 잠재적 표적이 될 수 있음을 나타낸다.

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그림 3. 알츠하이머 질병에서 NLRP3 인플라마좀의 작용 기전



3.3 인플라마좀 및 파킨슨 병(PD) 모델

PD는 뇌의 흑질(substantia nigra)에서 도파민 생성 신경의 죽음과, 신경에서 주로 α-synuclein (αSyn)으로 구성된 응집물의 존재를 보여준다. αSyn은 AD의 아밀로이드 섬유와 형태학적으로 유사한 교차 β 시트 구조를 가진 섬유를 형성할 수 있으며, 여러 기전을 통해 세포 내 αSyn은 세포 외 공간으로 방출될 수 있다. 세포 외 αSyn은 미세아교세포(microglia) 및 성상세포(astrocyte)를 활성화시키고 사이토카인 IL-1β의 생산을 유도한다. 섬유소 αSyn은 caspase-1 활성화 및 IL-1β 생산을 유도함으로써 인플라마좀을 완전히 활성화시킨다. 이러한 caspase-1의 활성화는 식균 작용, cathepsin B 및 ROS를 필요로 한다. Cathepsin B와 ROS는 NLRP3 활성화의 상위에 있다고 여겨지며, 이는 αSyn이 NLRP3 인플라마솜을 활성화시킨다는 것을 암시한다.

Nlrp3가 결핍된 생쥐는 파킨슨 병의 발달에 내성이 있다는 것이 밝혀졌으며, 이것은 NLRP3 인플라마솜과 파킨슨병의 발병이 연관되어 있다는 증거를 제시한다. 도파민을 생성하는 뉴런과 NLRP3 인플라마좀은 서로를 양방향으로 조절함으로써, 인플라마좀이 뉴런을 손상시킬 수 있는 반면, 이 뉴런의 도파민은 NLRP3 기능을 억제할 수 있다는 연구보고도 있다.

3.4 NLRP3 인플라마좀 및 죽상동맥경화증

만성 염증은 제2형 당뇨병(T2D), 비만, 통풍성 관절염 및 죽상동맥경화증과 같은 대사 장애의 시작 및 진행에 필수적인 역할을 한다. 죽상동맥경화증은 불균형한 지질 대사로 인해 동맥 혈관이 점진적으로 좁아지는 만성 질환으로 콜레스테롤 결정과 백혈구가 동맥 벽에 쌓여 산소가 많은 혈액의 기관으로의 흐름이 제한되게 되며, T2D 환자의 사망률의 70%를 차지한다. 죽상동맥경화증은 심장 발작 및 뇌졸중과 같은 생명을 위협하는 합병증을 유발할 수 있다.

생쥐 연구 결과들을 토대로, 인플라마좀 활성화의 산물 인 IL-18이 죽상동맥경화증의 시작과 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 제안되어 왔다. 또한, 인간 죽상경화성 병변에서는 정상 동맥 조직에 비해 IL-18 및 IL-18 수용체의 농도가 증가하였다. Apolipoprotein E (ApoE)는 콜레스테롤 대사에 중요하며, ApoE 결핍 생쥐 모델은 죽상동맥경화 병변을 보인다. ApoE 결핍 마우스에서 IL-18 수치가 상승하면 혈관 염증을 일으키고 병변의 불안정성이 증가하는 반면, IL-18가 결핍되었을 시 병변의 크기가 감소하는 것으로 나타났다. 불균형 지질 대사로 인한 인간 혈액 내 저밀도 지단백질(LDL) 및 유리 지방산(FFAs)의 상승은 TLR을 통한 Pro -IL-1β 생산을 유도할 수 있으며, 이는 인플라마좀을 활성화를 시킨다(그림 4a). 최근 연구에 따르면 세포 표면 수용체 CD36은 산화된 LDL (ox-LDL)의 이동 및 세포 내 콜레스테롤 결정으로의 전환을 촉진한다. 이러한 세포 내 형성 콜레스테롤 결정은 cathepsin B와 cathepsin L에 의존하는 기전인 phagolysosomal damage를 통해 생쥐와 인간 세포 모두에서 NLRP3 인플라마좀을 활성화시킨다. 생쥐에 콜레스테롤 결정을 복강 주사를 통해 주입하면 급성 염증이 유발되었으며, 이는 NLRP3 인플라마좀의 구성 성분인 cathepsin B 및 cathepsin L의 결핍에 의해 저해되었다. 이 모델에서 IL-1β는 NLRP3 인플라마좀 활성화를 통해 방출되어 동맥경화의 병변을 악화시켰다.

LDL 수용체가 없는 생쥐는 고콜레스테롤 식이에 의해 동맥경화의 발병을 보여준다. 이 생쥐 모델에서 골수 세포의 Nlrp3, Asc 또는 Il1aIl1b가 결핍되면, 병변의 크기가 현저히 감소한다. 유사하게, 죽상동맥경화증의 ApoE 결핍 생쥐 모델에서, IL-1β의 결핍은 병변의 크기를 현저하게 감소시킨다.

3.5 NLRP3 인플라마좀 및 제2형 당뇨병

T2D는 인슐린 저항성을 일으키는 전 세계적인 위험 질병이며, 지방 조직으로부터 방출되는 TNF, 인터루킨 및 사이토 카인 유사 단백질의 농도 상승을 특징으로 하는 만성 염증 질환이다. IL-1β는 특히 인슐린 저항성의 촉진과 β 세포 기능 손상 및 세포 사멸의 유도를 통해 T2D의 발생과 깊게 연관되어있다. 동시에, IL-1β는 독립적으로 인슐린 신호 전달체계를 손상시킬 수 있는 TNF-α의 발현을 유도한다. IL-1β는 ER 스트레스 및 산화 스트레스와 같은 대사성 스트레스 요인을 유도하여 염증 및 췌장 베타 세포의 손상에 관여하여 T2D를 유도한다. 또한 임상 시험에서 IL-1 수용체 길항제(IL-1RA) 또는 항 IL-1β 항체가 혈중 포도당 항상성 및 β 세포 기능을 개선한다고 보고하였으며, 또한 T2D 환자의 피로도가 IL-1β 저해를 통해 감소되었음을 보여주었다.

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그림 4a. 죽상동맥경화에서 인플라마좀의 활성화 기전



정상인과 비교하였을 때, T2D 환자의 골수성 세포(myeloid cell)에서 NLRP3 인플라마좀 활성이 상승되어 있음이 밝혀졌다. 여러 연구에 따르면 NLRP3, ASC 및/또는 caspase-1이 결핍된 생쥐는 고지 방식(HFD)에 노출되었을 때 포도당 대사와 인슐린 민감성이 개선된 것으로 나타났다. 이는 인슐린-PI3K-Akt 신호 전달체계의 정상화와 함께 혈청, 간 및 지방 조직과 같은 대사 조직에서 나타난 염증성 사이토카인 농도의 감소를 동반한다. 이러한 연구들은 NLRP3 인플라마솜, 만성 염증 및 인슐린 저항성 사이의 직접적인 연관성을 보여주었다. T2D 발병에 있어서 NLRP3 인플라마좀과 IL-1β의 역할에 관하여, 여러 연구를 통해 T2D 발병 동안 확인되는 NLRP3 인플라마좀의 자극제가 발견되었다. 인슐린과 함께 β 세포에서 분비되는 37 아미노산 펩타이드 호르몬인 아일렛 아밀로이드 폴리펩타이드(IAPP)는 아밀로이드 구조를 형성할 수 있다. 인슐린과 함께 β 세포에서 분비되는 호르몬인 IAPP (islet amyloid polypeptide)는 T2D 환자의 췌도(pancreatic islets)에서 축적되는 아밀로이드 구조를 형성할 수 있다. 또한 표면 수용체 CD36도 IAPP의 아밀로이드 구조 형성을 촉진시킨다(그림 4b). 인간 IAP가 마우스 β 세포에서 과발현된 형질전환 생쥐모델에서 췌장내 대식세포는 강한 IL-1β의 발현을 나타내었고, 상승된 혈당 농도를 보였다. 상승된 혈당은 아마도 thioredoxin (TRX)-interacting protein (TXNIP)에 의해 매개되는 인플라마좀 활성화를 통해 β 세포에서 IL-1β 발현을 유도하기 때문이라고 보고되었다. 포도당은 췌도에서 TXNIP 발현을 증가시킬 수 있으며, T2D에서 산화 스트레스로 인한 증가된 활성산소(ROS)는 TXNIP의 구조 변화를 일으켜 thioredoxin과 결합을 해제하며, 인플라마좀 활성화에 대한 NLRP3와의 결합을 유도한다고 제안되었다(그림 4b). 최근 발견에 따르면, endocannabinoids로 알려진 신경조절성 지질(neuromodulatory lipids)은 CB1 수용체(CB1R)를 통해 췌장 침윤 대식세포에서 NLRP3 인플라마솜 의존성 IL-1β 생성을 유도하여 췌장 베타 세포를 사멸시킨다(그림 4b). 흥미롭게도, 렙틴 수용체 유전자에 돌연변이가 있고, 노화에 따른 고혈당증을 유발하는 T2D 실험 모델인 Zucker Diabetic Fatty 생쥐모델에 CB1R저해제 처리를 통해 β 세포 사멸 및 고혈당증이 감소되면서 T2D의 진행을 지연되었으며, 이 발견은 T2D에서 CB1R이 잠재적인 치료 표적이 될 수 있음을 제시한다.

마지막으로, 고지방식으로 인해 증가되는 포화지방산인 palmitate 및 ceramide는 T2D를 유발하며, NLRP3 인플라마좀의 활성화를 유도할 수 있다(그림 4b). Palmitate는 마우스의 대식세포에서 AMP-activated protein kinase (AMPK) 활성을 억제하여 NLRP3 인플라마좀 활성화의 작용기전인 mitochondrial ROS의 생성을 유도한다. Ceramide는 또한 NLRP3에 의해 감지되어 마우스 골수 유래 대식세포(BMDM) 및 마우스 부고환 지방 조직에서 NLRP3 의존성 caspase-1 활성화를 일으킨다. 흥미롭게도, 고지방식이에서 포화 지방산을 단일 불포화 지방산으로 대체하면 생쥐모델에서 AMPK 활성이 유지되어 IL-1β의 발현을 감소시킴으로써 인슐린 민감성이 향상된다. 최근 다가 불포화 지방산인 오메가-3 지방산(ω-3 FAs)은 G 단백질 결합 수용체(GPR120) -GPR40β-arrestin2 신호 전달 경로를 통해 NLRP3 인플라마솜 활성을 억제하는 것으로 나타났다. 중요한 점은, ω-3 FA는 고지방식에 의한 T2D 모델에서 인슐린 저항성을 예방하였으며, 이는 ω-3 FA의 식이 섭취가 T2D 및 기타 염증 질환을 개선시키는 데 사용될 수 있음을 보여준다.

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그림 4b. 제2형 당뇨에서 인플라마좀의 활성화 기전



3.6 NLRP3 인플라마좀과 비만

비만은 지방 세포 비대 및 면역 세포 침윤으로 인한 지방 조직의 과도한 확장과 같은 특징을 가진다. 비만과 관련된 염증은 지방 세포의 기능 이상으로 이어지며, 이로 인해 혈중 유리지방산 농도의 증가 및 비정상적인 지방 축적이 유발된다. 이는 죽상동맥경화증 및 T2D와 같은 다수의 대사 장애를 일으킬 수 있다. 인체 내에서 NLRP3 및 ASC 의 발현은 비만 환자의 지방 세포에서 증가되어 있다. Caspase-1의 발현은 인간 및 마우스 지방 조직 모두에서 발견되었으며 지방 세포 분화 및 비만 발달로 증가한다. Caspase-1은 IL-1β을 통해 지방 생성을 조절한다는 것이 밝혀졌으며, caspase-1이 결핍된 지방 세포는 정상 대조군 세포보다 증가된 지방세포 생성을 보여주었다.

인플라마좀과 비만의 발달 사이의 직접적인 연관성을 밝히기 위해, 고지방식이 유발 또는 유전적으로 유도된 비만 생쥐 모델에서 인플라마좀 구성요소가 결핍된 연구가 수행되었다. Caspase-1 결핍 마우스에서 지방 세포의 크기 및 지방의 양이 감소되어 있고, 인슐린 민감성이 개선됨에 따라, Caspase-1이 지방 조직 형성에 기여한다는 것이 밝혀졌다. 또한, 고지방식이로 유도된 비만모델에서 Casp1이 결핍된 생쥐는 대조군보다 체중이 적었다. 유전적 비만생쥐모델(ob/ob 생쥐)에서, caspase-1의 억제는 마우스 체중을 감소시켰다. 흥미롭게도, caspase-1의 억제는 ob/ob 생쥐에서 대조군 마우스보다 지방 생성 감소 및 지방 산화 증가를 가져 왔지만 음식 섭취량에는 영향을 미치지 않아 caspase-1이 비만을 촉진시키는 가능성 있는 기전을 제시한다. 이와 유사하게, NLRP3, ASC 및 caspase-1 결핍이 고지방식이로 유도된 비만을 억제한다는 것도 보고되었다. 그러나 최근의 한 연구에서 Casp1이 결핍된 생쥐가 대조군보다 더 비만하다는 연구 결과가 보고되었다. 이러한 차이점은 대사 질환에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀진 장내 미생물이 동물 시설 별로 차이가 나기 때문인 것으로 보인다. 또한 인플라마좀의 활성화 산물 중 하나인 IL-18의 경우, Il18이 결핍 된 생쥐가 음식물 섭취 증가로 인해 비만을 일으키는 것으로 볼 때, 비만을 억제하는 영향을 하는 것으로 나타났다. 그뿐만 아니라 inhibitor of κB kinase epsilon (IKBKE)는 비만 유발 조건 하에서 NLRP3 인플라마좀을 억제하는 것으로 밝혀졌다.

비만에서 caspase-1의 역할에 관해서, 여러 연구들은 caspase-1이 다양한 메커니즘을 통해 비만에 기여할 가능성이 있음을 보여 주었다. 이전에는 대식세포가 염증이 있는 지방 조직 내에 축적되어 caspase-1을 생성한다고 여겨졌으나 최근의 연구는 지방 조직에서 caspase-1의 다른 공급원이 있음을 보여주었다. 또한 sutuin 1 (SIRT1)은 신진 대사를 조절하고 비만으로부터 보호할 수 있는 것으로 알려진 탈아세틸화 효소(deacetylase)로 caspase-1 기질로 밝혀졌다. Sirt1 전자의 지방 세포 특이적인 삭제는 비만을 초래하였고, 고지방식이 하에서 caspase-1에 의해 지방 조직에서 SIRT1 단백질이 절단되고 불활성화되었다. 그러나 지방 세포에서의 인플라마좀과 caspase-1 활성화 기전에 대한 명확한 설명이 필요한 상황이다.

3.7 인플라마좀을 표적으로 하는 치료제

비정상적인 인플라마좀의 활성화는 신경 퇴행성 질환 및 대사 장애의 발병 기전에 관련이 있음이 규명되었다. 인플라마좀의 산물인 IL-1β와 IL-18을 표적으로 하는 많은 약물들, 재조합 IL-1RA 수용체 길항제 anakinra, IL-1β 중화항체 canakinumab, IL-1 수용체 저해제 rilonacept 등은 자가 염증성 질환들(예: cryopyrin-associated autoinflammatory syndrome, CAPS)을 치료하기 위해 개발되었다.

T2D의 치료에 일반적으로 사용되는 소분자 억제제인 Glyburide는 NLRP3를 억제하지만 NLRC4 및 NLRP1 의존 IL-1β 생산을 억제하지 않는 것으로 밝혀진 최초의 화합물이었다. Glyburide는 ATP, nigericin 및 IAPP로 유도된 NLRP3인 인플라마좀 활성화를 억제할 수 있다. Glyburide의 작용 기전은 아직 알려지지 않았지만, P2X7 수용체의 하위단계와 NLRP3의 상위단계에서 작용하는 것으로 알려져 있다. 중요한 점은, glyburide동물 모델에서 내독소 충격(endotoxin shock)으로 인한 치사를 효과적으로 방지하는 것으로 나타났다. P2X7 신호 전달 체계를 표적으로 하는 NLRP3 억제제 그룹은 주로 레트로 바이러스 복제를 차단하는 데 사용되는 핵산 역전사 효소 저해제(NRTI)이다. NRTI는 생쥐모델에서 여러 염증성 및 자가 면역 질환에 대한 효능을 보였습니다. NLRP3, NLRP1, NLRC4 또는 AIM2를 표적으로 삼는 몇 가지 다른 저분자 억제제가 규명되었으나, 더 많은 연구가 필요한 상황이다.

최근에, NLRP3 활성화를 감소시키는 2가지 소분자 억제제가 보고되었다. 에너지 부족 상태에서 ATP의 대체 공급원으로 작용하는 케톤체인 β-hydroxybutyrate (BHB)는 NLRC4 또는 AIM2이 아닌 NLRP3 인플라마좀을 유발하는 다양한 자극을 특이적으로 억제한다고 밝혀졌다. 중요한 것은 NLRP3 매개 염증성 질병의 동물모델에서 BHB약물 처리 및 케톤성 식이섭취가 caspase-1 활성화 및 IL-1β 분비를 현저하게 감소시켰다는 것이다. BHB의 직접적인 표적은 아직 연구 중에 있지만, BHB가 칼륨 유출을 방지하고 ASC 올리고머화를 감소시킴으로써 NLRP3 인플라마좀을 억제한다는 것이 밝혀졌다.

또 다른 연구에 의해 화합물 MCC950이 NLRP3 인플라마좀에 대한 선택적 억제제라는 것이 밝혀졌다. MCC950은 NLRC4, NLRP1 또는 AIM2 inflammasom에 영향을 미치지 않는 나노몰 농도 단위에서 전형적 및 비전형적인 NRLP3 의존성 인플라마좀의 활성화를 차단하였다. MCC950에 의한 NLRP3 저해의 기전이 완전히 이해되지는 않았지만, MCC950의 시험관 내 및 생체 내 약물 대사에 대한 광범위한 평가가 진행되었으며, 이를 통해 치료제로의 적용을 위해 많은 연구가 진행되었다.

Type I 인터페론은 아직 잘 밝혀지지 않은 기전을 통해 인플라마좀의 활성화를 억제하는 것으로 나타났다. 최근 연구에 따르면 인터페론 자극에 의해 생성되는 물질인 25-hydroxylase (Ch25h)가 다양한 인플라마좀의 광범위한 억제 활성을 갖는 것으로 나타났다. 보다 중요하게는, Ch25h의 기질인 25-hydroxycholesterol은 NLRP3 인플라마좀 활성화 및 IL-1β 생산을 저해할 수 있다.

4. 결론 및 전망

건강과 질병에서 인플라마좀이 어떻게 활성화되는지에 대한 새로운 이해는 추가적인 새로운 질문을 제기한다. 인플라마좀 구성 요소의 번역 후 변형(post-translational modifications)을 통해 인플라마좀 활성화를 조절할 수 있는지 또한, 염증성 질환에서 각기 다른 세포 유형과 비교하여 골수 계통 세포에서 인플라마좀의 역할은 무엇인지, IL-1β와 같은 인플라마좀의 최종 생성물을 대상으로 하는 것 보다는 인플라마좀 구성 요소를 직접 표적으로 하는 약물을 개발할 수 있는지, 이와 같은 질문들이 새롭게 제시될 수 있다.

중요한 것은, 유익하고 유해한 인플라마좀 활성화 사이의 균형에 대한 더 깊은 이해가 필요하다는 것이다. 자연적 면역 체계에 의한 사이토카인 생산이 적응 면역 반응을 형성하기 때문에, 실제로 인플라마좀 활성은 미생물 병원균에 대한 숙주 반응 및 백신 보조제에 대한 최적 반응에 대해 매우 중요한 요소이다. 따라서, 모든 인플라마좀 활성화가 유해한 것으로 간주될 수 있는 것은 아니며, 이에 대한 치료 및 억제는 균형을 이루어야 한다. 인플라마좀에 대한 이해가 증가함에 따라 염증성 질환 환자를 위한 새로운 치료법을 개발할 수 있는 기회가 증가될 것이다.

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손조은(2017). 인플라마좀: 작용 기전, 질병 발달에서의 역할, 그리고 치료법. BRIC View 2017-R01. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=2659 (Jan 05, 2017)
* 자료열람안내 본 내용은 BRIC에서 추가적인 검증과정을 거친 정보가 아님을 밝힙니다. 내용 중 잘못된 사실 전달 또는 오역 등이 있을 시 BRIC으로 연락(view@ibric.org) 바랍니다.
 
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