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대식세포 매개 염증반응 및 염증성 자가면역질환에서 Milk Fat Globule-Epidermal Growth Factor VIII의 최신 연구 동향
대식세포 매개 염증반응 및 염증성 자가면역질환에서 Milk Fat Globule-Epidermal Growth Factor VIII의 최신 연구 동향 저자 이영수 (청주대학교)
등록일 2016.09.05
자료번호 BRIC VIEW 2016-T18
조회 4618  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
염증 (inflammation)은 외부 병원체 침입에 대한 숙주의 방어기전으로, 일련의 복잡한 생물학적 과정을 유발하는 선천적 면역반응 (innate immune response)이다. 따라서 염증반응은 숙주 방어에 없어서는 안될 중요한 과정이지만, 만성 염증반응 (chronic inflammation)은 다양한 종류의 염증성 자가면역질환 (inflammatory/autoimmune diseases) 및 암 (cancers), 그리고 더 나아가 심혈관 질환 (cardiovascular diseases) 및 신경계 질환 (neurological diseases) 등 심각한 질병을 유발하는 주요 요인으로 알려져 있다. 염증반응에는 다양한 요인들이 직, 간접적으로 서로 복잡하게 얽혀 상호작용하는 것으로 알려져 있으며, 이러한 요인들과 염증반응 및 염증성 자가면역질환과의 연관성에 대한 연구가 폭 넓게 이루어지고 있는 상황이다. Milk fat globule-epidermal growth factor VIII (MFG-E8)은 척추동물에서 발견되는 분비형 단백질로, 처음에는 milk fat globule의 주요 성분으로 발견되었다. 그러나 현재까지 다양한 연구를 통해, MFG-E8이 조직으로부터 apoptotic 세포의 제거, vascular endothelial growth factor (VEGF)-매개 신혈관 생성 (neovascularization)의 유도, 장 상피세포 (intestinal epithelial cell)의 항상성 유지, 및 점막의 치유 등과 같은 다양한 생물학적 기능에 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다. 흥미롭게도 최근에는 MFG-E8과 염증반응 및 염증성 자가면역질환과의 연관성이 꾸준히 연구되고 있는 상황이다. 따라서, 염증반응 및 염증성 자가면역질환에 중요한 역할을 하는 대표적 면역 세포인 대식세포에서 MFG-E8의 기능에 대한 새로운 이해 및 MFG-E8 타기팅을 통한 염증성 자가면역질환의 치료 전략과 그 가능성에 대한 모색은 염증반응의 억제 및 이를 통한 염증성 자가면역질환의 치료에 큰 기여를 할 수 있을 것으로 기대된다.
키워드: Milk Fat Globule-Epidermal Growth Factor VIII, Inflammatory response, Inflammatory/autoimmune diseases, Macrophages, Phagocytic clearance, Apoptotic cells
분야: Immunology

목차

1. 서론
2. 본론
  2.1 MFG-E8의 구조
  2.2 MFG-E8의 작용 기전 (mechanism of action) 및 기능
  2.3 Toll-like receptor 4 (TLR4) 신호전달에 의한 염증반응에서의 MFG-E8의 기능
  2.4 염증성 자가면역질환에서의 MGF-E8의 기능
  2.5 MFG-E8 타기팅을 통한 대식세포 매개 염증성 자가면역질환의 치료
3. 결론 및 맺는 말
4. 참고문헌


1. 서론

염증은 병원체의 침입, 다양한 자극들, 그리고 조직 내 apoptotic 세포 등의 유해한 내/외부 자극으로부터 우리 몸을 방어하기 위하여 즉각적으로 유발되는 최전선의 선천적 면역반응으로, 열, 통증, 발적, 부종, 다양한 면역세포의 염증조직으로의 이동, 및 조직 손상에 의한 조직/장기의 기능 상실 등의 증상을 유발한다 [1, 2]. 염증반응은 급성 (acute) 및 만성 (chronic) 염증반응으로 나뉘는데, 급성 염증반응은 감염 또는 손상된 조직에서 즉각적으로 발생하는 염증반응인 반면, 만성 염증반응은 수 개월에서 수 년 동안 반복해서 발생하는 지속적인 염증반응이다. 이러한 만성 염증반응은 반복적인 염증반응에서 그치는 것이 아니라, 다양한 염증성 자가면역질환 (류마티스 관절염, 루푸스, 천식, 건선, 동맥경화, 당뇨, 및 알츠하이머 병 등)을 유발하는 주요한 요인으로 알려져 있다 [3-6]. 염증반응에는 다양한 면역세포들이 관여하는데, 이러한 다양한 면역세포 중에서도 선척적 면역반응에 중요한 역할을 하는 대식세포가 주요 효과 세포 (effector cells)로 알려져 있다. 대식세포는 다양한 염증성 자극들, 예를 들어 pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) 및 damage-associated molecular patterns (DAMPs)을 세포 표면에 발현하는 수용체인 pattern recognition receptors (PRRs)를 통해 인식하게 되는데, 이러한 염증성 자극들에 의해 대식세포가 활성화되면, 대식세포는 즉각적인 세포 내 신호전달과정의 순차적 활성화 (signal transduction cascades)를 통해 염증성 물질 (inflammatory mediators)들 (e.g. 산화질소 (nitric oxide), 프로스타글란딘 (prostaglandin) E2, 활성산소/질소종 (reactive oxygen/nitrogen species) 등) 및 염증성 싸이토카인 (pro-inflammatory cytokines)들 (e.g. 종양괴사인자 (TNF)-α, 인터루킨 (IL)-1β, 인터루킨-6 등)의 발현을 증가시킨다 [7-10]. 흥미롭게도 최근 다수 연구에 따르면, 대식세포가 Milk Fat Globule-Epidermal Growth Factor VIII (MFG-E8)과 같은 ‘분자 다리 (molecular bridge)’를 이용해 대식세포-apoptotic 세포 복합체 (macrophage-damaged/apoptotic cell complex) 형성을 통한 조직 내 apoptotic 세포의 식세포 작용 (phagocytic engulfment)을 활성화 시켜 염증반응 및 염증성 자가면역 질환에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

MFG-E8은 1990년 포유류 상피세포에서 처음으로 그 유전자가 발견되었는데 [11], 이 단백질이 milk fat globules에 매우 높은 농도로 존재하며, 아미노산 서열이 표피성장인자 (epidermal growth factor)와 혈액응고인자 VIII (blood coagulation factor VIII)과 유사하여 MFG-E8으로 명명되었다. Lactadherin으로도 알려진 MFG-E8은 조직 내 apoptotic 세포와 대식세포와 같은 식균세포 (phagocytes)를 연결해 주는 다리 역할을 하는 분자로 발견되어, 소위 ‘eat-me-signal’을 통한 apoptotic 세포의 제거 (clearance)를 통해 염증반응 및 염증성 자가면역질환에 중요한 역할을 하는 분자로 알려졌다 [12-14]. 이러한 MFG-E8의 기능으로 인해, MFG-E8은 염증반응 및 염증성 자가면역질환에 있어 중요한 조절자 (regulator)로 인식되기 시작했으며, 약리학 (pharmacology), 분자 의학 (molecular medicine), 및 선천성 면역 (innate immunity) 등의 분야에서 다양한 세포 및 동물 모델을 이용하여 MFG-E8의 기능에 대한 연구가 활발히 진행 중이다 [15, 16].

따라서, 이 동향리포트를 통해 MFG-E8의 일반적인 특성과 대식세포 매개 염증반응 및 염증성 자가면역질환에서의 MFG-E8 기능에 대한 최신 연구 동향을 요약, 기술하고자 하며, 추가적으로 MFG-E8의 타기팅을 통한 염증성 자가면역질환의 치료 전략 및 가능성에 대해 논의하고자 한다.

2. 본론

2.1 MFG-E8의 구조

MFG-E8은 46 kDa의 당단백질 (glycoprotein)로 N-terminal의 신호 펩타이드 (signal peptide)와 EGF repeat, 그리고 discoidin-유사 도메인 (discoidin-like domain)으로 구성되어 있다 (그림 1A) [14, 44]. EGF repeats과 discoidin-유사 도메인 (discoidin-like domains)은 각 각 두 개의 비슷한 구조 (EGF repeat-1, -2 및 discoidin-유사 도메인-1, -2)를 포함하고 있는데, 이러한 이중 모티프 (bi-motif) 구조는 apoptotic 세포를 더욱 잘 인지하여 조직으로부터 이러한 세포의 제거를 빠르게 일어날 수 있게끔 도와준다 [14]. 두 번째 EGF repeat은 arginine-glycine-aspartate 모티프 (RGD motif)를 포함하고 있는데, 이 모티프는 대식세포의 αvβ3/αvβ5-인테그린 (αvβ3/ αvβ5-integrin)과의 결합에 매우 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 두 discoidin-유사 도메인은 apoptotic 세포의 phosphatidylserine/phosphatidylethanolamine (PS/PE)과 결합하여 (그림 1A) [44] apoptotic 세포의 제거에 중요하게 작용한다. Murine MFG-E8은 두 가지 이성체 (isoform; long and short form)가 존재하는데, 이는 선택적 스플라이싱 (alternative splicing)에 의해 형성된다 (그림 1A, B) [17, 44]. 두 이성체의 차이점은 proline/threonine-rich repeats가 long form에만 존재한다는 점이다 (그림 1A, B) [44]. Human MFG-E8은 murine MFG-E8에 비해 다소 간단한 구조를 갖고 있는데, discoidin-유사 도메인의 경우, murine MFG-E8과 동일하게 두 개로 구성되어 있으나, EGF repeat의 경우, murine MFG-E8과는 달리 단 한 개로만 구성되어 있다 (그림 1C) [44].


그림 1. Murine 및 human MFG-E8의 구조


2.2 MFG-E8의 작용 기전 (mechanism of action) 및 기능

MFG-E8의 가장 중요한 기능은 apoptotic 세포를 식세포 작용을 통해 제거하는 것이다. 이 과정은 apoptotic 세포를 인식하는 것으로부터 시작되는데, 대표적 식균세포인 대식세포는 이러한 세포로부터 방출되는 소위 ‘eat-me-signal’을 인식함으로써 순차적으로 apoptotic 세포들을 식세포 작용을 통해 제거하게 된다 [18, 19]. Apoptotic 세포는 세포막 안쪽에 위치해 있는 PS를 세포 밖 표면으로 노출시킴으로써 ‘eat-me-signal’을 방출하게 된다. 그러나, PS를 인식하는 세포 수용체 및 단백질들이 다수 보고가 되었지만, apoptotic 세포들을 효과적으로 제거하는 분자세포학적 기전은 여전히 많은 연구가 이루어지지 않은 상황이다. 이러한 PS를 인식하는 세포 수용체 및 단백질들 중, MFG-E8은 PS에 결합하여 대식세포에 의한 식세포 작용을 통해 apoptotic 세포들을 제거하는데 중요한 역할을 하는 단백질로 처음 보고되었다 [14]. 대식세포로부터 발현 된 MFG-E8은 C-terminal에 위치한 discoidin-유사 도메인을 통해 apoptotic 세포에 노출 된 PS와 결합하며, 또 다른 도메인인 N-terminal EGF repeat에 존재하는 RGD 모티프를 통해 대식세포에서 발현하는 αvβ3/αvβ 5-인테그린에 결합함으로써 대식세포와 apoptotic 세포를 연결해주는 ‘분자 다리’ 역할을 한다 (그림 2) [44].

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그림 2. MFG-E8의 작용 기전 (Mechanism of action)


MFG-E8을 매개로 한 대식세포-apoptotic 세포 complex의 형성은 대식세포 표면에 존재하는 αvβ3/αvβ5-인테그린의 구조 변화를 유도해 세포 안으로 신호전달을 활성화 시키며, 그 결과 대식세포의 세포골격이 재구성 (cytoskeletal rearrangement) 과정을 거쳐 apoptotic 세포의 식세포 작용을 유도한다. MFG-E8의 C-terminal discoidin-유사 도메인을 제거할 경우, apoptotic 세포에 노출 된 PS를 인식하는 기능이 사라지게 되며 [20], 또한 EGF repeat에 존재하는 RGD 모티프에 점 돌연변이 (point mutation)를 유발할 경우, 대식세포의 식세포 작용이 현저히 감소되었다 [21]. 이러한 연구 결과들에 착안해 볼 때, MFG-E8의 C-terminal discoidin-유사 도메인 및 RGD 모티프는 대식세포가 apoptotic 세포를 인식하여 식세포 작용을 통해 이 세포들을 효과적으로 제거하는데 필수적인 역할을 한다는 것을 강력히 시사한다. MFG-E8의 도메인 및 모티프와 더불어, MFG-E8의 발현량 또한 그 기능을 결정 짓는데 매우 중요한 요소로 보고되었다. Human MFG-E8의 발현량이 높을 경우 농도 의존적으로 apoptotic 세포의 식세포 작용이 저해되었으며, 그 반대로 MFG-E8의 발현량이 감소할 경우 apoptotic 세포의 식세포 작용이 증가되었다 [22].

MFG-E8의 결핍 (deficiency)은 식세포 작용을 통한 apoptotic 세포의 제거 기능에 장애를 유발함으로써 정상적인 신체 기능의 항상성 유지를 저해하는데, 이러한 연구는 MFG-E8의 엑손 4부터 6까지 제거해 제작한 MFG-E8-/- 마우스를 이용하여 수행되었다 [13]. 정상적인 wild type 마우스의 비장 (spleen) 및 림프절 (lymph node)에서는 매우 많은 수의 면역세포가 생성되며, 그 과정에서 배중심 (germinal center)이 형성되면서 많은 수의 세포가 apoptosis로 제거되게 된다. 하지만, MFG-E8-/- 마우스에서는 다수의 배중심이 형성되었고, 비장 비대증 (splenomegaly)이 관찰되는데, 이는 MFG-E8이 면역 기관의 발생과정에서 면역세포들의 적절하고 효과적인 apoptosis에 매우 중요한 역할을 한다는 것을 의미한다. MFG-E8은 또한 식세포 작용을 통해 유선 (mammary gland) 내 존재하는 apoptotic 상피세포의 제거에도 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다. MFG-E8-/- 마우스에 존재하는 대식세포에서는 apoptotic 상피세포를 효과적으로 제거하는 기능이 현저히 감소되어 있는 것이 관찰되었으며, 그 결과 유선의 발생 문제 및 유선 기능 퇴화 (mammary gland involution)가 나타났다 [21]. 이러한 연구 결과들을 종합해 볼 때, MFG-E8은 대식세포의 식세포 작용을 통한 apoptotic 세포의 인식 및 효과적인 제거를 매개하는데 매우 중요한 역할을 하는 분자이며, MFG-E8의 결핍은 체 내 항상성 및 자가면역 관용 (self tolerance)의 유지를 저해함을 알 수 있다.

2.3 Toll-like receptor 4 (TLR4) 신호전달에 의한 염증반응에서의 MFG-E8의 기능

TLR4는 그람 음성균 (Gram negative bacteria)의 세포벽 성분 중 가장 병원성이 높은 분자 중 하나인 lipopolysaccharide (LPS)에 대한 생물학적 수용체이다. LPS은 대식세포 표면에 발현하는 TLR4에 결합하여 매우 강력한 염증반응을 유발하는데, 이 과정에서 두 가지 대표적인 염증반응 신호전달 과정인 NF-κB와 AP-1 신호전달 과정이 신속하게 활성화 되고, 그 결과 종양괴사인자-α, 인터루킨-1β, 및 인터루킨-6 등과 같은 염증성 싸이토카인들, 그리고 산화질소, 프로스타글란딘-E2 및 반응산소/질소종 등과 같은 염증성 물질들이 다량 생성된다. 흥미롭게도 LPS를 처리하여 염증반응이 유도 된 대식세포주 Raw264.7 세포 및 복강 대식세포 (peritoneal macrophages)에서 MFG-E8의 발현이 현저히 감소됨이 관찰되었다 [23, 24]. 이러한 결과는 in vivo 패혈증 (sepsis) 동물모델에서도 동일하게 관찰되었는데, 패혈증 마우스 모델의 비장에 존재하는 MFG-E8 mRNA 발현이 LPS 농도 의존적으로 현저하게 감소되었으며, LPS 길항제인 폴리믹신-B (polymyxin-B)를 LPS와 함께 패혈증 마우스에 투여한 결과, LPS 농도 의존적으로 감소되었던 MFG-E8 mRNA 발현이 다시 증가하였다. 또한 TLR4-돌연변이 및 CD14-/- 패혈증 마우스에 LPS를 투여한 경우, wild type 패혈증 마우스에서 관찰되었던 MFG-E8 mRNA 발현의 감소가 현저히 억제됨을 확인하였다 [25]. 이러한 in vitro, ex vivoin vivo 연구 결과들로 판단해 볼 때, LPS-TLR4에 의해 유도되는 대식세포 매개 염증반응에서 MFG-E8의 발현이 감소됨을 알 수 있다. 이와 같은 맥락으로 대식세포에 의한 apoptotic 세포의 식세포 작용 중 유도되는 LPS-TLR4 매개 염증반응에서 MFG-E8가 항염증 기능을 나타내는 것으로 보고되었다. 대식세포와 apoptotic 세포를 공배양 (co-culture) 했을 경우, MFG-E8은 MAPKs 및 NF-κB 신호전달 과정의 저해를 통해 LPS에 의해 유도되는 염증반응을 억제하였다 [26]. 또한, 패혈증 및 허혈/재관류 손상 (ischemia/reperfusion injury) 마우스 모델에서, MFG-E8은 염증성 싸이토카인의 생성을 저해함으로써 LPS-TLR4 매개 염증반응을 억제하였고 [16, 27], 장염 (colitis) 마우스 모델에는 TLR4 신호전달 과정을 직접적으로 저해함으로써 장염 증상을 억제하였다 [15]. MFG-E8이 LPS-TLR4 신호전달 과정을 직접적으로 억제하여 항염증 효과를 나타낸다는 이 전 연구들과는 달리, MFG-E8에 의한 새로운 염증반응 억제 기전 또한 보고 되었다. MFG-E8은 대식세포에서 LPS-TLR4에 의한 신호전달을 직접 저해하는 방식이 아닌, LPS-TLR4의 신호전달의 음성 조절분자 (negative regulator)로 알려진 suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3)의 활성을 STAT-3 분자를 통해 활성화 시킴으로써 염증반응을 억제하였다 [28]. 이러한 연구 결과들을 종합해 볼 때, MFG-E8은 LPS-TLR4 신호전달로 유도되는 대식세포 매개 염증반응에서 apoptotic 세포의 식세포 작용을 통해, 그리고 식세포 작용과는 무관한 세포 내 신호전달 분자의 활성 조절을 통해 염증반응을 억제함을 알 수 있다 (그림 3) [44].



그림 3. LSP-TLR4 신호전달로 유도되는 대식세포 매개 염증반응에서 MFG-E8의 항염증 작용 기전 (A) Apoptotic 세포 의존적 MFG-E8 항염증 작용 기전 (B) Apoptotic 세포 비의존적 MFG-E8 항염증 작용 기전

2.4 염증성 자가면역질환에서의 MGF-E8의 기능

2.4.1 루푸스 (Systemic lupus erythematosus; SLE)

MFG-E8의 발현 정도와 루푸스 발병과는 상호 연관성이 꾸준히 보고되고 있다. 배중심과 비장에서는 수 많은 면역세포가 apoptosis 후 식세포 작용을 통해 제거되는데, MFG-E8-/- 마우스의 배중심과 비장에서는 이러한 apoptosis 세포의 식세포 작용이 현저히 줄어든 현상을 확인할 수 있었으며, 그 결과 인간 루푸스와 유사한 전신성 염증성 자가면역 질환 증상이 관찰되었다 [13]. 이는 MFG-E8이 이러한 면역 장기로부터 apoptotic 세포를 적절히 제거하는 역할을 함으로써 염증성 자가면역질환의 발병을 억제한다는 것을 의미한다. 흥미롭게도, in vitro 실험에 결과에 따르면, MFG-E8에 의한 apoptotic 세포의 식세포 작용은 벨모양의 커브 (bell-shape curve)를 나타내는데 [22], 이는 MFG-E8의 양이 적거나 많을 경우 식세포 작용이 농도 의존적으로 저해되며, 그 양이 최적화 된 수준일 경우에만 식세포 작용이 가장 활발히 일어난다는 것을 의미한다. MFG-E8 발현량과 루푸스 발병과의 연관성은 인간에서도 연구되었는데, 루푸스 환자군에서의 MFG-E8의 혈액 중 농도는 정상군에 비해 현저히 높았으며, 루푸스 치료를 받은 환자군에서의 MFG-E8의 혈액 중 농도는 치료를 받기 전의 농도에 비해 현저히 낮아졌다 [22].

2.4.2 류마티스 관절염 (Rheumatoid arthritis; RA)

MFG-E8은 류마티스 관절염 및 퇴행성 관절염 (osteoarthritis)와 같은 염증성 관절질환들에서도 그 기능이 연구되었다. 류마티스 관절염 환자 및 류마티스 관절염 마우스 모델의 혈액 중 MFG-E8의 양이 줄어들어 있는 것이 관찰되었으며, MFG-E8이 염증성 싸이토카인의 생성을 저해함으로써 염증반응을 억제하였다. 또한, MFG-E8이 결핍 될 경우, 염증성 싸이토카인의 생성 및 염증이 유발된 관절 부위로의 호중구 침윤 (neutrophil infiltration)이 증가되어 관절염 증상이 악화되었다 [29]. MFG-E8은 파골세포 (osteoclast)에서 발현이 되어 이 세포들의 발달 및 기능에 중요한 역할을 하는 것으로 알려졌다. MFG-E8 유전자를 제거하거나, 항체를 이용해 MFG-E8의 기능을 중화시킬 경우, 파골세포분화 (osteoclastogenesis)가 저해 되었으며, 또한, 염증에 의한 골손실 (bone loss)이 유발되었다 [30]. 반면 관절염 마우스에 재조합 MFG-E8를 투여한 경우, 염증에 의해 유도되는 골손실이 억제되었다 [30].

2.4.3 패혈증 (Sepsis)

MFG-E8은 패혈증에서도 그 기능이 활발이 연구되었다. 패혈증 랫 (rat) 모델의 비장과 간에서 MFG-E8의 발현량이 현저히 감소되어 있음이 관찰되었으며, MFG-E8을 저해했을 경우 흉선세포 (thymocyte)의 apoptosis가 현저히 감소하였다 [24]. MFG-E8은 마우스 소장 점막 고유층 (intestinal lamina propria)에 존재하는 대식세포에서 항시 발현되어 있는데, 패혈증 동물모델에서는 그 발현이 감소되어 있는 것이 확인되었다 [31]. 또한, 재조합 MFG-E8를 패혈증 랫에 투여하였을 때, 생존율이 크게 증가하였으며, 반대로 MFG-E8를 결핍 시킨 마우스의 생존율은 정상 마우스에 비해 크게 감소하였다 [24, 27]. 이러한 결과들을 종합해 볼 때, MFG-E8의 발현은 패혈증에서 감소되어 있으며, 그 결과 적절한 apoptotic 세포의 제거에 문제가 발생하는 것으로 판단된다.

2.4.4 허혈/재관류 손상 (Ischemia/reperfusion injury)

허혈/재관류 손상은 여러 장기에서 다량의 apoptotic 세포사가 발생 후, 사멸 된 세포가 적절히 제거되지 못해 발생하는 대표적 염증성 자가면역 질환이다 [32-34]. 장 허혈/재관류 손상 마우스 모델에서 MFG-E8의 발현을 확인한 결과 비장과 폐에서 그 발현량이 현저히 감소되어 있는 것이 관찰되었는데, 이 마우스에 재조합 MFG-E8을 투여했을 경우, 염증성 싸이토카인 및 조직 손상 마커들의 생성이 감소되었고, 허혈/재관류 손상 증상이 호전되었으며, 그 결과 마우스의 생존율이 증가되었다 [35]. 또한 이 마우스에 재조합 MFG-E8를 투여했을 경우, 허혈/재관류 손상에 의해 폐에 누적 된 apoptotic 세포의 수가 현저히 감소하였다 [35]. 신장 허혈/재관류 손상 마우스 모델을 이용한 연구에서는, MFG-E8의 발현이 이 마우스의 신장에 존재하는 대식세포와 수지상세포 (dendritic cell)에서 감소되어 있는 것이 관찰되었으며, 이 마우스에 재조합 MFG-E8을 투여했을 경우, 장 허혈/재관류 손상에서와 동일하게 신장 허혈/재관류 손상의 증상이 현저히 개선되었다 [16]. 이러한 결과들은 MFG-E8이 염증반응의 저해를 통해 허혈/재관류 손상에 의한 장기 손상 억제에 중요한 역할을 함을 의미한다.

2.4.5 죽상동맥경화 (Atherosclerosis)

MFG-E8은 정상 동맥 및 죽상경화 동맥 (atherosclerotic artery) 모두에서 발현 되며, 대식세포에 의한 apoptotic 세포의 제거에 중요한 역할을 하는 것으로 알려졌다. 죽상동맥경화에서 MFG-E8의 기능에 대한 연구는 MFG-E8이 결핍 된 죽상동맥경화 마우스 모델을 이용하여 수행되었는데, MFG-E8이 결핍 된 죽상동맥경화 마우스에서 식세포 작용의 감소에 의한 apoptotic 세포의 축적이 관찰되었으며, 그 결과 죽상동맥경화 증상이 악화되었다 [36]. 또한 MFG-E8의 결핍은 비장 및 동맥에서 항염증성 싸이토카인인 인터루킨-10의 발현을 감소시킨 반면, 인터페론-의 발현은 증가시켰고, 조절 T-세포 (regulatory T-cell)의 기능을 억제하였다 [36]. 이러한 연구 결과들은 MFG-E8가 결핍 될 경우, apoptotic 세포를 적절히 제거하지 못해 항염증 효과가 저해되고, 그 결과 죽상동맥경화가 발병되는 것으로 해석된다.

2.5 MFG-E8 타기팅을 통한 대식세포 매개 염증성 자가면역질환의 치료

앞선 2.4절에서 살펴보았듯이, MFG-E8은 다양한 염증성 자가면역질환에서 그 발현량의 변화가 생기며, MFG-E8이 제 기능을 하지 못할 경우, 대식세포에 의한 apoptotic 세포의 적절한 제거가 일어나지 않아 염증성 자가면역질환이 발병하거나 더욱 악화가 된다. 이는 바꿔 이야기 하면, MFG-E8의 기능에 문제가 생긴 염증성 자가면역질환에 선택적인 MFG-E8 타기팅 (selective MFG-E8 targeting)을 통해 MFG-E8의 기능을 회복시켜 준다면 이는 염증성 자가면역질환을 치료할 수 있는 새롭고 효과적인 전략이 될 수 있음을 시사하며, 실제로 이러한 연구는 다양한 염증성 자가면역질환에서 수행되어왔다.

앞서 논의한 바와 같이, 패혈증을 유발한 랫 동물 모델에서 혈 중 MFG-E8의 양이 정상 랫에 비해 현저히 감소되어 있음이 관찰되었다. 따라서, MFG-E8의 양이 낮아진 이 패혈증 랫에 엑소좀 (exosome)을 이용해 MFG-E8 (MFG-E8-containing exosome)을 투여하여 MFG-E8의 양을 증가시켰을 경우, 패혈증 증상이 크게 완화되었다 [24]. 식세포 작용을 통해 살아있는 신경세포가 제거 될 경우 다양한 뇌질환 발병의 주요 원인이 될 수 있으며, 이러한 부적절한 식세포 작용을 저해할 경우, 뇌질환 증상을 완화시킬 수 있을 것으로 예상할 수 있다. MFG-E8은 미세교세포 (microglial cell)에서 그 발현이 증가되어 있는 것으로 관찰되었는데, MFG-E8이 결핍될 경우 식세포 작용을 통한 살아있는 신경세포의 제거가 저해되었고, 그 결과 전뇌 허혈 (focal brain ischemia) 후 뇌수축 (brain atrophy) 증상이 현저히 완화되었다 [37]. 이러한 결과는 뇌 허혈/재관류 손상에서 미세교세포의 MFG-E8 타기팅을 통해 질환의 증상을 효과적으로 완화시킬 수 있음을 의미한다. MFG-E8의 기능은 염증성 대장질환에서도 연구되었다. Trinitrobenzene sulfonic acid로 유도된 대장염 (colitis) 마우스 모델에 재조합 MFG-E8을 투여한 결과 염증성 대장질환 증상들 (e.g. 대장 길이 감소, 체중 감소, 조직 염증반응 등)이 현저히 줄어들었다 [38]. 또 다른 대장염 동물 모델인 dextran sodium sulfate로 유도 된 대장염 마우스에 butyric acid를 투여한 결과 대장질환 증상이 호전 된 반면, 대장염을 MFG-E8-/- 마우스에 유도한 경우, 이 마우스에 butyric acid를 투여해도 그 증상이 호전되지 않았다 [39]. 이러한 두 연구결과는 MFG-E8이 염증성 대장질환 발병에 중요하게 작용하며, MFG-E8의 투여를 통해 대장염과 같은 염증성 대장질환을 치료할 수 있는 효과적인 전략이 될 수 있음을 시사한다. MFG-E8은 노화 과정에서 염증에 의한 동맥 혈관 리모델링 (arterial wall inflammatory remodeling)에도 중요한 역할을 하는 것으로 알려졌다. 혈관 평활근 세포 (vascular smooth muscle cells)에 MFG-E8을 외부로부터 직접 도입해 주거나 세포 내부에서 과발현 시켰을 경우, 세포 증식이 현저히 증가하였으나, 이 세포에서 MFG-E8의 발현을 억제하였을 경우, 세포의 증식이 억제되었다 [40]. 이러한 결과는, 노화가 진행되며 발생하는 염증에 의한 동맥 혈관 리모델링 과정에서의 혈관 평활근 세포의 감소 증상에 MFG-E8의 투여가 새로운 치료법이 될 수 있음을 제시하고 있다. 앞서 언급했듯이 대식세포의 식세포 작용을 통한 apoptotic 세포의 적절한 제거는 염증반응 및 자가면역 반응을 효과적으로 억제하는 매우 중요한 생물학적 기전이다. 루푸스 마우스에 glucocorticoids를 투여할 경우, 식세포 작용에 의한 apoptotic 세포의 제거를 통해 루푸스 증상이 개선되었으나, MFG-E8이 결핍 된 루푸스 마우스에 glucocorticoids를 투여한 경우에는 앞선 경우와는 달리 루푸스 증상이 개선되지 않았다 [41]. 이는 MFG-E8가 apoptotic 세포의 제거를 통한 루푸스 발병 억제에 매우 중요한 역할을 하며, 루푸스 환자에 MFG-E8을 투여하는 것이 질병의 증상을 개선시킬 수 있는 효과적인 치료 전략이 될 수 있음을 의미한다. 여태까지는 주요 염증성 자가면역질환에서 MFG-E8의 발현이 현저히 낮아져, 그 치료 전략으로 MFG-E8의 투여를 통한 질병의 증상 개선에 대하여 설명하였으나, 일부 염증성 자가면역 질환에서는 이와는 반대의 현상을 보이기도 한다. 그 대표적인 염증성 자가면역질환이 인슐린을 생산하는 췌장의 베타세포가 그 기능이 저하되 발생하는 제 2형 당뇨 (type 2 diabetes mellitus)이다. 제2형 당뇨 환자의 혈 중 MFG-E8의 양이 정상인 대비 높게 관찰되었으며, 제 2형 당뇨의 주요 합병증 중 가장 대표적인 것이 죽상동맥경화이다. 당뇨 마우스 모델에서 MFG-E8의 발현을 감소시킬 경우, 죽상동맥경화 증상을 완화시키며, 반대로 이 마우스에 재조합 MFG-E8를 투여했을 경우, 죽상동맥경화 증상이 악화되는 것으로 관찰되었다 [42]. 이러한 연구 결과는 MFG-E8이 제 2형 당뇨에서 유발되는 죽상동맥경화의 발병과 밀접한 연관성이 있으며, MFG-E8의 선택적 타기팅을 통해 그 발현 및 기능을 억제함으로써 죽상동맥경화의 증상을 개선시킬 수 있음을 의미한다. 위 내용들을 종합해 볼 때 (표 1) [44], MFG-E8은 다양한 염증성 자가면역질환에서 조금씩은 다른 기능을 수행함에도 불구하고, 염증반응 및 염증성 자가면역질환에 매우 중요한 역할을 하는 분자로서 MFG-E8의 선택적인 타기팅을 통한 그 발현 및 기능을 조절하는 전략은 이러한 질병들을 예방하고 치료하는데 매우 효과적인 접근법이라 판단된다.

표 1. 대식세포 매개 염증성 자가면역질환에서의 MFG-E8 기능
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3. 결론 및 맺는 말

염증은 외부 병원균으로부터 우리 신체를 보호하는 1차 방어기전이지만, 만성적인 염증반응은 지속적인 염증반응 및 이로 인한 염증성 자가면역질환을 유도하여 우리 몸에 질병을 일으키는 주된 요인으로 작용한다. 이러한 염증반응은 주로 대식세포에 의한 다양한 분자세포학적 기전을 통해 이루어지는 것으로 알려져 있는데, 최근 많은 연구에 의하면, 조직 내 apoptotic 세포가 대식세포의 식세포 작용에 의해 적절히 제거되지 못할 경우, 염증반응이 유도되고 그 결과 염증성 자가면역질환이 발생하게 되는데, 이러한 대식세포 매개 apoptotic 세포의 제거에 MFG-E8이 매우 중요한 분자임이 밝혀지고 있다. 따라서 현재, 다양한 염증성 자가면역질환에서 MFG-E8의 기능에 관한 연구가 활발히 수행되고 있으며, 더불어 MFG-E8의 타기팅을 통한 염증성 자가면역질환의 치료에 대한 연구가 지속적으로 진행되고 있는 상황이다. 그러나 이러한 많은 연구에도 불구하고, 아직 MFG-E8의 타기팅을 통한 치료제 개발은 가시화 되어있지 않은 상황이다. 따라서, 향 후, MFG-E8이 염증반응 및 염증성 자가면역질환에 중요한 타깃으로써 충분한 검증이 이루어 진다면, MFG-E8의 선택적 타기팅을 통한 대식세포 매개 염증성 자가면역질환의 예방 및 치료는 매우 흥미롭고 성공 가능성이 높은 전략으로 기대된다.

4. 참고문헌

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이영수(2016). 대식세포 매개 염증반응 및 염증성 자가면역질환에서 Milk Fat Globule-Epidermal Growth Factor VIII의 최신 연구 동향. BRIC View 2016-T18. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=2570 (Sep 05, 2016)
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