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알츠하이머 병, 기억장애 치료를 위한 신약개발 가능성 열려...KIST 이창준 박사, KAIST 김대수박사 연구팀
의학약학 미래창조과학부 (2014-07-01)

알츠하이머병 환자의 뇌에서 흔하게 발견되는 반응성 성상교세포가 억제성 신경전달물질인 가바를 생성, 분비하고 이를 통해 기억장애가 발생된다는 사실이 국내 연구진에 의해 밝혀짐으로써 기억력상실, 치매 등과 같은 난치병의 치료 및 차세대 신약개발의 새로운 장을 열었다.

한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 뇌과학연구소 이창준 박사연구팀을 중심으로 KAIST를 비롯한 국내외 연구팀이 참여한 이번 연구는 미래창조과학부(장관 최문기)와 한국연구재단(이사장 정민근)이 추진하는 연구센터(WCI)사업과 뇌과학연구소의 플래그쉽 과제의 일환으로 수행되었으며, 네이쳐메디슨(Nature Medicine) 최신호(6.30일자)에 게재되었다.
      * 논문명 : GABA from reactive astrocytes impairs memory in mouse models of Alzheimer disease)

알츠하이머병은 치매를 일으켜 인지장애를 초래하는 치명적인 난치병으로 미국에서는 65세 인구 여덟 명중 한명에게 발병하는 것으로 알려져 있다. 우리나라에서도 인구의 고령화와 함께 그 수가 매년 증가하는 추세이며, 기억력 장애로 인해 실종된 치매 노인 수는 2011년 기준 7600명이 이른다. 하지만 현재까지도 정확한 발병 기전과 원인이 밝혀지지 않고 있고, 알츠하이머병 환자의 사후 뇌 검사를 통해 신경세포의 사멸이 기억력 장애를 야기한다는 사실만이 알려져 왔다.

본 연구팀은 알츠하이머병 환자의 뇌에서 흔하게 발견되는 반응성 성상교세포 내에서 도파민을 산화시키는 효소로 알려진 마오-B의 작용으로 생성된 억제성 신경전달물질 가바가 베스트로핀이라는 특정한 음이온 채널을 통해 외부로 방출되어 신경세포의 정상적인 신호전달을 방해한다는 사실을 밝혔다.

또한, 이 같은 연구결과를 바탕으로 알츠하이머 생쥐에서 마오-B혹은 베스트로핀의 억제를 통해 반응성 성상교세포내 가바의 생성과 분비를 제한하였고, 신경세포의 발화능력과 시냅스 가소성이 회복됨에 따라 기억력도 회복되는 것을 확인할 수 있었다.

행동실험을 위하여 사용된 생쥐는 본능적으로 어두운 장소를 좋아하지만, 한번 어두운 장소에서 전기적 자극을 경험한 생쥐는 다시 어두운 장소에 들어가지 않는다. 그러나 알츠하이머에 걸린 생쥐는 전기 자극을 경험했던 장소를 기억하지 못하고 또 다시 어두운 방에 들어간다. 본 연구팀은 이러한 생쥐에게 마오-B 억제제를 투입하여 반응성 성상교세포의 가바 생성을 억제하였고, 생쥐가 다시 어두운 방에 들어가지 않는 행동 변화를 통하여 기억력이 회복되었음을 증명하였다.

마오-B 억제제, 셀레길린은 파킨슨병의 치료 보조제로 사용되고 있지만, 알츠하이머병 환자에게는 큰 효과를 보이지 못하는 것으로 알려져 있다. 

연구팀은 셀레길린이 처음 며칠은 효과를 보이지만, 오래 복용할수록 약효가 줄어든다는 사실을 밝혔는데, 셀레길린을 1주일간 투여한 생쥐의 경우 신경세포의 발화능력이 회복되었지만, 2주에서 4주이상 투여기간이 증가될수록 발화능력이 향상되지 않았다. 이는 장기 복용 시에도 약효가 지속되는 새로운 치료제가 필요함을 시사 하고 있다.

KIST 이창준 단장과 KAIST 김대수 교수는 “이번 연구를 통해 알츠하이머 발병 시 기억력이 감퇴되는 원인을 규명하였고, 반응성 성상교세포의 가바의 생성과 분비 억제가 기억력을 회복시키는 새로운 치료방법이 될 수 있다는 사실
을 제시하였다. 더 나아가, 장기 복용 시에도 약효가 지속되는 신약개발의 토대를 마련했다”고 연구의의를 밝혔다.


연 구 결 과 개 요

GABA from reactive astrocytes impairs memory in mouse models of Alzheimer disease

Seonmi Jo, Oleg Yarishkin, Yu Jin Hwang, Ye Eun Chun, Mijeong Park, Dong Ho Woo, Jin Young Bae, Taekeun Kim, Jaekwang Lee, Heejung Chun, Hyun Jung Park, Da Yong Lee, Jinpyo Hong, Hye Yun Kim, Soo-Jin Oh, Seung Ju Park, Hyo Lee, Bo-Eun Yoon, YoungSoo Kim, Yong Jeong, Insop Shim, Yong Chul Bae, Jeiwon Cho, Neil W. Kowall, Hoon Ryu, Eunmi Hwang, Daesoo Kim and C. Justin Lee
(Nature Medicine)

반응성 성상교세포의 GABA에 의한 알츠하이머 기억장애 연구

알츠하이머병은 치매의 가장 흔한 원인으로, 현재까지 완전한 치료법은 없는 난치병인데 반하여 환자의 수와 그에 수반되는 사회적 비용은 매년 증가하고 있다. 과거, 신경세포의 결함이나 사멸을 기억장애의 독보적인 원인으로 주목했으나, 환자의 불규칙적인 증상 변화를 설명하기에는 불충분했다. 비신경세포의 한 종류인 성상교세포가 알츠하이머 환자의 뇌에 축적된 아밀로이드 플라크 근처에서 반응성 성상교세포로 변화됨이 알려지기는 하였으나, 반응성 성상교세포와 기억장애의 연관성은 밝혀진 바가 없었다. 본 연구는 비신경세포 또한 정상적인 신경신호 전달에 중요한 역할을 수행한다는 최근 연구들에 착안하여, 반응성 성상교세포가 알츠하이머 기억장애의 주요 원인임을 규명하였다. 본 연구 결과에 따르면, 반응성 성상교세포는 세포 내 마오-B의 작용을 통해 억제성 신경전달물질인 가바를 대량으로 만들어내고 베스트로빈 통로를 통해 비정상적으로 방출한다. 방출된 가바가 해마에서 신경세포의 가바수용체에 결합하여 정상적인 신경신호 전달을 방해하기 때문에 결국 기억장애가 일어나게 되는 것이다. 마오-B의 활성을 저해하여 반응성 성상교세포의 가바를 제거하면 알츠하이머 모델 생쥐의 신경신호 전달과 기억력이 회복되는데, 이는 반응성 성상교세포의 가바 생산이나 방출을 억제하는 것이 알츠하이머 기억장애의 새로운 치료법이 될 수 있음을 의미한다.

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- 정상생쥐와 알츠하이머 생쥐의 뇌의 해마 부분에서 성상교세포 (초록)와 GABA (빨강)를 면역염색 후 공초점 현미경으로 관찰. 알츠하이머 생쥐의 뇌는 아밀로이드 플라크 (파랑)가 생성되는데, 플라크 주변의 성상교세포는 반응성 성상세포로 변성되며 세포 내에 GABA를 많이 함유하고 있다.
 
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- 정상생쥐와 알츠하이머 생쥐의 뇌의 해마 치아이랑 부분에서 신경세포가 발화할 확률을 비교. 정상 생쥐의 신경세포는 전기자극에 반응하여 신경세포가 발화한다. 알츠하이머 생쥐의 신경세포는 전기자극에 잘 반응하지 않지만, 마오-B를 억제하면 정상 생쥐의 신경세포처럼 발화능력을 회복한다.

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- 정상 생쥐와 알츠하이머 생쥐의 기억력을 수동 회피 실험을 통해 측정.  정상 생쥐는 어두운 방에서 받았던 전기자극을 기억하고 다음 날에는 어두운 방에 들어가지 않는 반면, 기억력이 손상된 알츠하이머 생쥐는 어두운 방을 기억하지 못하고 다음 날에도 어두운 방에 들어가는데, 1주일간 셀레길린을 투입시 정상 생쥐처럼 기억력이 회복되어 어두운 방에 들어가지 않는다.
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Journal reference
Nature Medicine (2014) doi:10.1038/nm.3639
GABA from reactive astrocytes impairs memory in mouse models of Alzheimer's disease
Jo S, Yarishkin O, Hwang YJ, Chun YE, Park M, Woo DH, Bae JY, Kim T, Lee J, Chun H, Park HJ, Lee DY, Hong J, Kim HY, Oh SJ, Park SJ, Lee H, Yoon BE, Kim Y, Jeong Y, Shim I, Bae YC, Cho J, Kowall NW, Ryu H, Hwang E, Kim D, Lee CJ.
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