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선천림프세포 생물학
선천림프세포 생물학 저자 김은도 (연세대학교)
등록일 2015.08.25
자료번호 BRIC VIEW 2015-R16
조회 7563  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
선천면역체계는 수지상세포, 단핵 백혈구, 대식세포, 그리고 과립성 백혈구를 포함하는 아주 오래된 조혈세포 유형의 다양한 집합체로 구성되어 있다. 이러한 세포 집합들은 서로 간에 협동하며 또한 적응면역체계와 비 조혈세포들과 더불어서 면역, 염증, 그리고 조직회복을 촉진시킨다. 선천림프세포들은 선천면역체계에서 가장 최근에 밝혀진 구성 요소로서, 지난 5년 동안의 활발한 연구에서 초점이 되어왔다. 본 리뷰에서는 선천림프세포들을 공식적으로 밝힌 연구들에 대해 요약하며, 감염, 만성 염증, 대사질환, 그리고 암의 관점에서 새롭게 떠오른 이 세포들의 조직 항상성 조절에 대한 역할들에 관해 집중적으로 조명할 것이다.
키워드: lymphoid cells, innate immunity, mucosal immunity, tumor, inflammation
분야: Immunology

본 자료는 The biology of innate lymphoid cells. Nature 2015; 517(7534): 293–301 의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목차

1. 서론
2. ILC 하위그룹들의 정의
3. ILCs 발달에 필요한 요건들
4. 발달과 기능의 전사적 조절
5. ILCs의 이종적 기능들
  5.1 감염에 대한 면역 촉진
  5.2 미생물군과의 상호작용
  5.3 ILC-매개 조직 재건, 치유, 그리고 회복
  5.4 만성 염증 질병
  5.5 ILC2와 대사 항상성
  5.6 암 발달 촉진
6. 전망


1. 서론

선천 및 적응면역체계는 미생물군을 구성하는 수 조의 이로운 미생물들과 평화적으로 동거할 수 있도록 발달해왔으며, 이를 통해 감염성 물질에 대한 숙주 방어를 제공함과 동시에 조직 항상성을 유지하고 회복시켜주는 수리 및 개조 작업을 작동시킨다. 지난 5년 간의 획기적인 연구들은 선천림프세포(innate lymphoid cells (ILCs))가 선천면역체계의 일부임을 공식적으로 밝혔다. 이 세포들은 몸 전체에서 면역, 염증, 그리고 다중의 조직의 항상성을 체계적으로 지휘하기 위해 다양한 조혈세포 및 비 조혈세포들과 직접적으로 소통한다.

선천림프세포는 포유류 세포에서 유래된 다중의 인자들에 의해 조절되는 구분된 선천면역체계의 한 줄기이다. 이들의 특별한 조직적 분포와 다양한 기능적 이종성(異種性)으로 인해 이들이 어떻게 선천 및 적응면역반응을 통합하며 또한 다양한 생리적 과정들을 조절하는지를 근본적으로 재평가하게 됐다.

2. ILC 하위그룹들의 정의

ILC과(科)는 정통 세포독성 자연살해세포(NK cells) 및 림프조직 유도세포(LTi)와 더불어서 보다 최근에 묘사된 비-세포독성 ILC 집합을 포함한다. 모든 ILC과 구성원들은 전통적 림프 세포 모양을 특징으로 하지만 이들은 다른 면역 세포들의 유형을 규정짓는 세포 표면 물질을 발현하지 않기 때문에 이들은 세포계통표지 음성(Lin-) 세포로 규정된다. ILCs는 IL-2수용체-α(CD25)와 IL-7수용체-α(CD127)의 서브유닛을 발현하지만, T 세포나 B 세포와는 달리 체세포 재배열된 항원 수용체가 없기 때문에 항원 특이성을 전혀 띄지 않는다. 최근의 ILC과 발달 경로 분석에 따르면 자연살해세포와 비 세포독성 보조 ILCs들은 구분된 계통이며, 이들은 세 가지 구분된 그룹들을 구성하고 있다: 그룹 1 ILCs(ILC1s), 그룹 2 ILCs(ILC2s), 그리고 LTi 세포를 포함한 그룹 3 ILCs(ILC3s) (그림 1). 나중에 소개되겠지만, 비-세포독성 ILC 하위그룹들은 발달 과정에서 필요로 하는 구별된 전사인자, 효과 사이토카인 발현 양식, 그리고 서로 다른 구분된 효과 기능의 획득에 따라 구분된다.

ILC1s들은 크게 비-세포독성 Lin- 세포들로서 IFN-γ와 TNF를 생산할 수 있으며 세포 내 미생물과 기생충에 대한 면역에 연관되어있다. 반대로, ILC2s는 TH2세포 관련 사이토카인들(IL-4, IL-5, IL-9, IL-13)과 또는 amphiregulin(상피 성장인자 수용체 리간드)를 생산하고, 항 기생충 면역, 알러지 염증, 조직회복에 필요한 2형 염증을 촉진시킨다. 마지막으로 ILC3s는 자극에 따라 IL-17A, IL-17F, IL-22, 과립구대식세포 콜로니자극인자(GM-CSF)와 TNF를 생산하며 항 박테리아 면역, 만성 염증 또는 조직회복을 촉진시킨다. ILC3s는 마우스와 사람에서 모두 혼성적이다. 마우스에서는, CCR6의 발현에 따라 두 가지 하위그룹으로 구분될 수 있다. CCR6+ ILC3s는 CD4+와 CD4- LTi 세포를 포함한다. CCR6- ILC3 집합은 NKp46의 발현 양식에 따라 두 가지 하위 집합으로 구분될 수 있다. 사람에서는 대부분의 모든 ILC3s들이 CCR6와 CD117(c-kit)을 발현하며, NKp44의 발현 양식에 따라 최소 두 가지 하위 그룹으로 나뉠 수 있다. 놀랍게도, ILC1, ILC2, ILC3 하위그룹들은 항원 특이성이 없음에도 불구하고 사이토카인 발현, 효과 기능의 측면에서 보조 T 세포 하위그룹들과 현저한 기능적 유사성을 갖고 있다. 

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그림 1 선천림프세포 계

3. ILCs 발달에 필요한 요건들

모든 림프 세포들은 공통 림프계 전구세포(common lymphoid progenitor; CLP)로부터 발생하며, CLP로부터 특정 세포 혈통으로 분화하는 각각의 전구세포들이 발생한다는 것이 잘 알려져 있다. T 세포와 B 세포 혈통으로 분화하는 전구세포는 잘 알려진 반면, ILCs로 분화하는 CLP-유래 ILC 전구세포는 최근에서야 밝혀졌다. ILC 하위그룹들과 자연살해세포로 분화할 수 있는 전구세포는 CLPs와 매우 비슷한 집단 안에 포함되어 있는 것처럼 보이지만, 이들은 인테그린 α4β7을 발현하며 α-림프계 전구세포로 불린다. CXCR6를 발현하는 α-림프계 전구세포는 이종성 세포이며, 전통적인 자연살해세포(cNK 세포)와 ILC3s로 분화할 수 있고, 공통 ILC와 cNK 세포 전구세포로 분화할 수도 있다. 이 세포들의 후속 세포들은 전사 억제 단백질인 Id2를 발현하는 최소한 두 가지 전구세포로 나뉘며 이들은 ILCs와 자연살해세포로 분화할 수 있다. Id2+ ILC 전구세포 집단 중 한 가지는 CD127과 인테그린 α4β7을 발현하며, FLT3와 CD93을 갖고 있지 않기 때문에 CLPs와 구분될 수 있다. 또한 Id2+ ILC 전구세포는 ILC1s, ILCs2, 그리고 LTi 세포를 포함한 ILC3s로 분화할 수 있지만, cNK 세포로는 분화할 수 없다.

또 다른 ILC 전구세포는 NK T 세포 성숙에 중요한 전사 인자인 예비골수 백혈병 징크 핑거(promyeolid leukaemia zinc finger; PLZF)의 발현에 기반하여 밝혀졌다. PLZF+CD3ε- 세포는 태아의 간과 성인의 골수에서 발견되며, CD127, α4β7, Thy1, CD117을 발현한다. 또한 이는 in vitro와 in vivo에서 CD127+ILC1s, ILC2s, ILC3s로 분화할 수 있지만 LTi 세포와 cNK 세포로는 분화할 수 없다. 이러한 결과들을 통해서 Id2+PLZF-LTi 세포나 ILC 전구세포들은 Id2+PLZF+ ILC 전구세포 집단의 상위임을 유추할 수 있다. 따라서 현재의 우리의 지식에 따르면 적어도 세 가지의 점진적으로 제한된 전구 잠재력을 가진 ILC 전구세포들 집단이 있다(그림 2). 마우스에서, ILC2 계통으로 구속된 골수 상주 전구세포가 확인되었고, ILC1과 ILC3 하위그룹들로 구속된 전구세포들의 존재에 대한 증거도 확인되었다. 전구세포들의 정보와 또한 세 가지 ILC 하위그룹들 형성 과정에서의 발달 체크포인트에 대한 정보를 개선하기 위해 더 많은 연구가 필요하며, 선천면역 결핍증 환자들에 대한 추가적인 분석을 통해 인간 ILCs 발달에 필요한 통찰을 얻을 수 있을 것이다.

4. 발달과 기능의 전사적 조절

ILCs 발달을 조절하는 전사인자와 관련된 분자들에 대한 연구는 기존의 보조 T 세포 하위그룹의 전사적 조절에 대한 지식을 바탕으로 빠르게 진행되었다. ILCs와 NK세포의 발달 초기에 영향을 주는 두 전사인자들은 TOX와 NFIL3이다. 이들은 T 세포와 B 세포의 발달 초기에는 영향을 주지 않지만, TOX는 T 세포 발달 후기에 CD4+ T 세포로 분화하는 것에는 중요하다. Id2는 발달 초기 단계에 필요하며, Id2결핍 마우스에는 ILCs와 NK 세포가 없다. Id2는 LTi와 NK 세포의 분화를 억제하는 염기성 나선-루프-나선(helix-loop-helix) 전사 인자인 E47을 격리하는 방식의 경로로 ILC 발달을 가능하게 할 것으로 여겨지며, 이러한 경로가 ILC1과 ILC2 발달에서도 기능 되는지는 확인이 더 필요하다. 비록 Id2가 NK 세포의 적절한 발달에 필요하지만, 이 인자가 pre-NK 세포가 미성숙 NK 세포로 전환되는 발달 후기에 작용하는 것이 보여졌다는 것에도 주의해야 한다.

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그림 2 선천림프세포 및 보통 자연살해세포의 발달 경로 모델

TCF-1과 GATA3 또한 CD127+ILCs 발달의 핵심 전사 인자로 보여진다. 조혈줄기세포의 GA-TA3를 제거하면 모든 ILC 하위그룹들과 T 세포의 분화가 억제되지만 NK 세포와 B 세포는 영향을 주지 않는다. 성숙 ILCs의 GATA3 제거가 ILC3가 아닌 ILC2 집단에 영향을 주는 것으로 보아, GA-TA3는 ILC2의 후기 발달과 유지에 결정적이라는 것을 알 수 있다. 다른 최근의 자료들은 다중 전사인자들이 ILC 하위그룹들의 기능과 발달을 조절함을 나타낸다. 예를 들어서, 전사인자 GFI1은 ILC2에서 GATA3의 기능을 도울 수도 있으며, 이 인자는 Gata3 유전자를 표적으로 하기에 GFI1 결핍 시 ILC2s의 GATA3 발현 수준이 감소한다. 이는 GATA3 발현이 ILC2 성숙 중에 유지되게 하는 잠재적 기작이 있음을 의미한다. 이러한 발견들은 GATA3와 연관된 전사적 조절 네트워크의 영향력이 ILC 전구세포의 발달 단계에 의존적임을 나타내며, 이는 T 세포 발달에서의 이들의 역할과 비슷하다.
 NK 세포, ILC1s, ILC3s의 발달과 기능이 공통의 전사인자에 의존한다는 것은 이들이 상응하는 보조 T 세포 하위그룹과 놀랍게도 기능적으로 유사하다는 것을 강조한다. 예를 들면, 에오메소더민(eomesodermin)과 T-bet는 NK 세포와 CD8+ T 세포의 발달, 기능, 이동에 중복 또는 비중복성 역할을 한다. 반면에 TH1 세포의 주요 전사인자인 T-bet은 비세포독성 ILC1s의 발달과 IFN-γ 생산 기능에 중요하다. 또한 T-bet은 CCR6-ILC3s의 NKp46 발현 상향조절과 IFN-γ 생산에 중요하다는 것도 주의해야 한다. RORγt는 TH17 세포에서처럼, 모든 ILC3 하위그룹의 발달에 필요하다. 추가적으로, 아릴 탄화수소 수용체(aryl hydrocarbon receptor; AHR)가 ILC3 하위그룹들과 TH17 세포의 생존과 기능을 조절한다. 마지막으로 T 세포 발달에 필요한 Notch 신호도 ILC3s와 ILC2s의 발달에 연관되어 있다. 또한 ILC 하위그룹들에는 작용하지만 상응하는 보조 T 세포 하위그룹에는 작용하지 않는 전사인자들도 있음에 유의해야 한다. 예를 들면, RORα는 ILC2에 중요하지만, TH2 세포 발달과 기능에 있어서의 T 세포의 고유한 부분에서는 기능하지 않는 것으로 보인다.

보조 T 세포 하위그룹들과 비슷하게, ILCs도 환경적 신호에 반응하는 기능적 가소성을 보일 수 있다. 마우스 모델에서, ILC3s가 전사인자인 RORγt와 T-bet의 발현 변화도에 영향을 받음이 보여졌다. IL-12와 IL-18과 같은 사이토카인들에 의해 활성화되면 ILC3s는 T-bet 발현 증가와 RORγt 발현 감소를 보이고 그 결과 IFNγ 생산 증가와 IL-17과 IL-22 생산 능력 상실을 보인다. 이런 마우스 세포는 ex-RORγt+ILC3s라고 불리며, ILC-1-유사 기능을 나타낸다. 사람에서는, ILC3에서 ILC1의 효과 기능으로의 비슷한 전환이 관찰됐다. 사람이나 마우스의 ILC2s가 그들의 효과 기능들에서 가소성을 보이는지, 그리고 이에 대한 어떤 기능적 중요도가 남아있는지는 현재까지 불분명하다.

5. ILCs의 이종적 기능들

5.1 감염에 대한 면역 촉진

ILCs는 병원균의 군체형성 부위나 침입 위치의 장벽 표면에 많이 존재한다. 지금은 ILC 하위그룹들이 이러한 장벽 표면에서 바이러스, 세균, 곰팡이 그리고 세포 내 또는 세포 외 기생충에 대한 선천면역반응의 중요한 기능을 갖고 있음이 잘 알려져 있다. ILC 보충은 배아 발달 중에 이러한 장벽 조직에서 일어나며, 계속 진행중인 염증의 맥락에서 추가적으로 이동할 수 있다. 또한 성인의 조직에 늘 존재하면서 숙주 유래의 사이토카인과 성장인자들에 의한 빠른 활성화를 위한 태세를 갖추고 있다. 상피세포와 골수세포 계 세포들은 서로 감염과 조직 손상을 감지하기 위해 협동적으로 활동하며, 구분된 ILC 집단들의 빠른 보충에 사용되는 사이토카인들과 알라민들을 생산한다. 예로, IL-12, IL-15, IL-18은 NK 세포와 ILC1s를 활성화하며, IL-2, IL-4, IL-25, IL-33, 흉선 간질 림포포이에틴(thymic stromal lymphopoietin; TSLP), IL-9과 TL1A는 ILC2s를 활성화 시킨다. 반대로, IL-1β와 IL-23은 ILC3 반응을 활성화시킨다(그림 1).

NK 세포가 그랜자임이나 퍼포린을 매개로 세포분해를 일으켜 바이러스에 감염된 세포를 제거하는 것은 잘 알려져 있다. 세포 내 세균이나 기생충에 대한 면역의 맥락에서, ILC1s와 ILC3s는 숙주 방어를 위한 중요한 역할을 한다. 예를 들면, IFN-γ를 생산하는 ILC1s는 장에서의 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium과 Toxoplasma gondii 감염에 대한 저항에 기여한다(그림 3). 또한, 적응면역이 발달하기 전, 세포 외 그람음성 Citrobacter rodentium에 대한 선천면역은 ILC3-유래 IL-22에 결정적으로 의존적이다. IL-22는 STAT-3 의존적 항미생물 펩타이드 발현과 장 상피 장벽 기능의 유지에 중요하다(그림 3). IL-22가 결핍된 마우스는 지나친 장 염증과 상피 장벽 부식을 나타내며 감염에 빠르게 약화된다. 또한 ILC3-유래 IL-22는 림포톡신과 함께 장 상피세포의 푸코실화를 유도하여 S. Typhimurium 감염에 대한 저항성을 갖게 한다. 또한, ILC3는 숙주-공생균과의 관계를 조절하는 것에 중요한 역할을 한다(‘ILCs와 미생물총과의 관계’ 부분 참고). ILC3의 숙주 보호 효과는 장에서의 세균감염에 대해서만 그치지 않는다. ILC3의 IL-22는 폐에서의 Candida albican 곰팡이 감염이나 Streptococcus pneumonia 세균 감염에 중요한 역할을 한다. 또한 BCG 접종을 받은 마우스의 폐에 있는 ILC3s를 닮은 IFN-γ와 IL-17의 선천적 공급처로서 Mycobacterium tuberculosis 감염에 대한 보호력을 증대시킨다.

ILC1s와 ILC3s가 바이러스, 세포 내 세균, 기생충에 대한 선천면역을 촉진시키는 반면 (그림 3), ILC2s는 세포 외 기생충에 대한 면역력에 필요한 2형 염증 촉진에 필수적이다. 2형 염증반응은 IL-4, -5, -9, -13 사이토카인 생산을 특징으로 하며, 이들은 대식세포 대체 활성화, 과립성 백혈구 반응, 배상세포(goblet cell) 과형성, 기생충 배출을 촉진시키는 평활근 수축, 조직 손상 과정을 조절한다1. 마우스 적응형 장 선충 Nippostrongylus brasiliensis에 대한 연구에서 ILC2s가 N. brasiliensis 배출에 매우 중요한 IL-13의 주요한 비-T세포 근원임이 밝혀졌다. N. brasiliensis 감염 중 IL-25와 IL-33, 신호 어댑터 분자 Act1, 그리고 전사인자 GATA3, TCF-1, GFI1이 세포 증식과 기생충 배출에 기여하는 ILC2s에 의한 IL-13의 발현에 필수적임이 보여졌다. 이러한 결과들은 조절 인자들의 복잡한 네트워크가 최적의 ILC2 반응을 촉진시키고 이는 곧 기생충 면역에 직접적으로 기여한다. 또한 최근 연구에 의하면, ILC2s는 적응면역 세포와 상호작용하여 2형 보호 면역반응을 간접적으로 촉진한다. 예를 들면, ILC2s는 MHC class II를 발현하고 T 세포를 활성화 할 수 있어(비록 수지상세포보다는 덜 효율적이지만) IL-2 발현을 유발하고 이는 다시 ILC2 증식과 TH2-연관 사이토카인 생산을 유도하여 기생충 배출을 촉진시킨다. 따라서, ILC2s는 선천 및 적응면역반응에 모두 직간접적으로 N. brasiliensis 배출에 관여한다. 비록 다른 종류의 기생충 배출에 대한 ILC2s의 역할이 불분명하지만, 다른 종의 기생충 감염에 따른 ILC2 집단의 확장과 보호 면역에의 기여에 대한 증거가 있다. ILC2s는 amphiregulin(위장 선충인 Trichuris muris에 대한 면역에 필요)과 IL-33을 발현할 수 있고 이는 Strongyloides venezuelensis 기생충에 감염된 마우스의 폐에서 ILC2-유사 세포들의 확장을 촉진한다. 종합적으로, 이러한 연구들은 ILC2s가 다양한 종의 기생충들에 대한 보호 면역을 조정한다는 면역반응에서의 기계론적인 역할을 철저히 규명하는 것에 필요한 추가 연구를 위해 기초를 제공하는 것이다.

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그림 3. 장벽 표면에서의 선천림프세포의 숙주 보호 기능

5.2 미생물군과의 상호작용

ILCs가 병원균에 대한 항 미생물 반응을 촉진시키는 반면, 미생물군을 형성하는 다양한 종의 공생 박테리아와 숙주와의 상호작용 또한 조절하며, 이는 비-조혈 및 조혈 세포가 공생 박테리아에게 부적절한 면역반응을 일으키지 않도록 저해하는 것을 통해 이뤄진다. 비록 대부분의 ILC 집단들은 미생물군의 군체형성과 무관하게 마우스의 장 조직과 장-연관 림프조직에서 축적될 수 있지만, ILC3s는 림프조직-상주 공생 박테리아 간의 해부학적 봉쇄에 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 예를 들면, 장에서의 ILC3s 결핍은 IL-22의 발현 감소와 장 상피세포에서 발현하는 항 미생물 펩타이드 발현 저하와 연관이 있다. 이러한 효과는 Alcaligenes속에 포함되는 박테리아의 확산과 낮은 수준의 전신 염증반응 발생과 일치한다. 장의 ILC3s는 또한 다양한 면역 세포들과 연계하여 공생 박테리아의 확산을 방지하고 이들에 대한 부적절한 면역반응을 억제한다. 예를 들면, ILC3s는 막 림포톡신 α1β2를 통한 B 세포 활성화, 수지상세포의 활성을 조절하는 IgA 생산, 그리고 공생 박테리아를 면역적으로 제외하도록 촉진할 수 있는 등의 역할을 한다. 이러한 결과들을 통해 ILC3-의존적 장 상피세포 및 면역세포 반응 유지는 선택된 공생 박테리아 종의 확산을 막고 미생물 유래 염증성 산물들과 숙주 면역 체계와의 적절한 분리를 유지하게 한다는 것을 알 수 있다.

ILC3s는 또한 장에서 T 세포 반응 정도를 일정 수준 내에서 제한하여 공생 박테리아에게 손상을 주지 못하도록 면역적 관용 상태를 유지하는데 기여한다. ILC3s는 MHC class II를 발현하고 항원을 처리하여 T 세포에게 제시하지만 T 세포를 활성화 하는데 필요한 공동자극분자는 발현하지 않는다. 이러한 문맥에서 ILC3s를 제거하거나 ILC3s의 MHC class II를 선택적으로 제거시키면 공생 박테리아-특이 TH17 반응이 과하게 일어나고 어떤 환경에서는 장 염증이 발생한다. 이를 통해 ILC3s가 MHC class II 의존적 방법으로 공생 박테리아-특이 T 세포 반응을 억제한다는 것을 알 수 있다. 항원 제시 능력은 조직과 세포의 활성 상태에 의존적이라고 할 수 있는데, 이는 장 ILC3s와는 달리 비장-유래 ex vivo에서 배양보조세포로 배양한 ILC3s는 in vitro에서 공동자극분자를 발현할 수 있고 CD4+ T 세포를 초기화(prime) 할 수 있다. 역으로 장에서 T 세포가 ILC3s 집단의 크기와 기능을 조절할 수도 있다. 이를 통해 장에서 T 세포와 ILC3s 간 역동적 교차-조절이 일어남을 알 수 있다. 또한 ILC3s가 GM-CSF의 생산을 통하여 관용을 촉진시키기도 한다. 최근의 연구에서 장 미생물군으로부터 받은 신호에 의해 ICL3s가 GM-CSF를 생산하였고 이를 통해 수지상세포와 조절 T 세포 기능이 향상되어 장 항상성이 촉진되었음을 보였다. 사람과 마우스의 ILC3s는 B 세포, 특히 가장자리 구역(marginal zone)의 B 세포의 증식을 조절할 수 있어서 공생 박테리아의 면역적 배제와 해부학적 봉쇄에 기여할 수 있다. 종합적으로, ILC3s가 상피세포, 수지상세포, T 세포, 그리고 B 세포에 미치는 영향을 통해 포유동물 숙주의 미생물군 군체형성에 대한 관용 능력을 지원해준다.

5.3 ILC-매개 조직 재건, 치유 그리고 회복

ILCs는 또한 조직 리모델링, 상처 치유, 그리고 다중의 조직 현장에서의 회복 과정에 기여함으로써 조직 항상성 유지에 기여할 수 있다. ILC3s의 하위그룹인 LTi 세포는 오랫동안 태아 및 생후 조직 형성을 촉진하는 능력을 가진 것으로 잘 알려져 있다. 태아 발달 중, LTi 세포는 장에서 페이에르판(Peyer’s patches)과 같은 이차 림프기관 형성을 촉진한다. 또한 LTi 세포는 LTα1β2를 분비하여 간질세포의 LTβ 수용체를 자극하여 CXCL13, CCL21, CCL19를 분비하게 하고 VCAM1, MadCAm1, ICAM1 발현을 증대시켜 백혈구를 유인하고 붙잡아 궁극적으로 림프 구조를 형성하게 한다. 출생 후, LTi 세포는 LTα1β2–LTβ 수용체 경로를 이용하여 장에서의 면역 반응에 중요한 구조인 고립 림프여포 형성을 돕는다.

ILCs의 또 다른 조직 리모델링 기능들은 상처 치유와 손상된 조직의 회복을 담당한다. ILC3s는 급성 바이러스 감염과, 이에 따른 바이러스에 감염된 림프절 간질세포에 대한 세포독성 T 세포 반응으로 손상된 림프 조직 회복에 관여되어왔다. IL-22를 생산하는 ILC3s는 또한 염증성 장과 방사선에 손상된 흉선 조직의 회복과 재생을 촉진시킨다. 또한 이들은 폐에서 알레르기성 기도 과민성 반응을 억제할 수 있는데, 이는 ILC3s가 다중 조직에서 염증 또는 손상 이후의 항상성 유지에 관여함을 나타낸다. 또한, ILC2는 표피성장인자계(epidermal growth factor)인 amphiregulin을 발현하여 인플루엔자 바이러스 감염에 의해 손상된 기관지 상피세포를 회복시킬 수 있다(그림 4). 종합적으로, 이러한 연구들을 통해 ILC2s와 ILC3s가 조직 수리와 향상성을 촉진하는 다양한 조직 리모델링 과정에 기여한다는 것을 알 수 있다.



그림 4. 선천면역세포의 염증성 및 조직 회복성 기능

5.4 만성 염증 질병

ILCs가 조직 항상성을 촉진하는 능력을 가지고 있는 반면, 이들은 또한 점막과 장벽 표면에서 염증을 촉진할 수 있다. 이러한 문맥에서, 만성 ILC 활성화는 넓은 범위의 염증성 질환의 병리에 기여할 수 있다는 것이다. 마우스에서, 상피 내 ILC1s와 IFNγ-생성 ILC3는 염증을 유발할 수 있으며, IFNγ를 차단하면 어떤 대장염 모델에서는 이러한 질병을 완화시킬 수 있다. IFNγ-생성 ILCs는 또한 인간 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease; IBD)에 관여돼있을 수도 있는데, 이는 크론병 환자의 염증성 장 조직에서 ILC1s 집단이 확장되고 IL-22를 생산하는 ILC3s가 감소되기 때문이다. IL-17-생산 ILC3s는 T 세포-독립 마우스 모델들의 IBD 질병에서 일정 부분 역할을 하는 것으로 보여졌다. 이러한 모델들 중 하나에서, T-bet이 상실되면 수지상세포에서 생산되는 TNF와 IL-23에 의해 IL-17-생성 ILCs의 상당한 집단적 확산이 초래됨이 보여졌다. 이러한 문맥에서, CD127를 차단하면 장의 ILC3 숫자가 감소하고 질병이 약화된다. 종합적으로, 이러한 발견들은 ILC1s와 ILC3s가 장에서 염증 발달에 기여할 수 있음을 나타낸다(그림 4).

ILC2s는 실험동물에서 다양한 염증성 질환들에 해로운 것으로 보여졌다. 알러지성 폐 염증이 있는 마우스에서, ILC2 집단은 폐 상피세포와 폐 대식세포, 과립세포들에서 생산되는 IL-25, TSLP, IL-33, 에이코사노이드, TL1A와 같은 사이토카인과 알라민들에 반응하여 확장한다. ILC2s는 또한 폐에서 IL-4, -5, -9, -13을 생산하여 2형 염증에 기여한다. 최근의 연구에서 ILC2s는 점막영역에서 수지상세포와 CD4+ T 세포와 함께 협력해서 알러지성 기도 염증에 기여하는 T 세포 반응을 형성한다는 것이 제시되었다. 사람의 폐 염증에서 ILC2s가 어느 정도 관여하는지는 확실치 않지만, 놀랍게도 천식이 없는 사람에 비해 천식 환자에서 ILC2s가 말초혈액에서 증가했다. 또한, IL1RL1 (IL-33 수용체 구성요소), RORα, IL-13을 발현하는 ILC2s 관련 몇몇 유전자들이 천식 환자에서 많이 발견되며, 이는 ILC2s가 질병 발병에 있어서 하나의 역할을 한다는 것을 제시한다. 사람 ILC2s는 또 다른 2형 염증 질병인 축농증에서 왕성하게 증가해 있는데, 축농증은 확연한 호산 백혈구 증가증과 혈청에서의 높은 IgE 수준으로 특정 지어진다. 절제된 비강 용종의 상피세포는 많은 양의 TSLP와 IL-33을 생산할 수 있고 이는 축농증 환자에서 관찰되는 ILCs에서 IL-5와 IL-13의 생산을 증가시키도록 한다.

또 다른 중요한 2형 질병은 아토피성 피부염(atopic dermatitis)이다. 이는 염증성 피부 질환으로서 TH2 세포와 높은 수준의 IL-5, IL-13으로 특징지어진다. 최근 연구에서는 ILC2s가 아토피성 피부염 발병에 연관되어 있을 것이라고 제시했는데, 이는 ILC2 집단이 아토피성 피부염 환자의 병변에서 확장되어 있었기 때문이다. 이 세포들은 TSLP에 활성화되며 IL-25, IL-33에 의해서도 활성화되는 것처럼 보이는데, 이는 이 사이토카인들의 전사물이 아토피성 피부염 피부 병변에서 발견되기 때문이다. 특히, 렉틴 억제 수용체인 KLRG1이 아토피성 피부염 진행 중에 ILC2 활성화를 조절하는 역할을 가질 것으로 보여지는데, 이는 KLRG1 리간드인 E-cadherin이 ILC2 사이토카인 생산을 감소시키고 반대로 아토피성 피부염 병변에서는 E-cadherin이 감소되어 있다. 아토피성 피부염 마우스 모델 연구는 ILC2s가 피부 병변을 발달시키는 것에 T 세포-비의존적이라는 개념을 뒷받침한다. 게다가, ILC2s는 비만세포와 호염기성 세포 같은 선천 면역 세포 타입과 상호작용하여 피부에서 2형 염증을 촉진할 수 있다(그림 4).
 ILC2s가 피부에서 2형 염증을 조절하는 역할을 하는 것과 비슷하게, IL-17과 IL-22를 생산하는 ILC3s가 염증성 피부 질병인 심상성건선(psoriasis vulgaris)과 연관되어왔다. 건강한 사람의 말초 혈액과 피부에는 ILC2와 NKp44- ILC3s가 있고 NKp44+ ILC3s는 존재하지 않지만 건선이 있는 환자의 혈액과 염증 피부에는 NKp44+ ILC3s가 존재한다. 이는 ILC 집단 구조의 역동적 변화는 건선성 염증과 연관되어 있음을 보여준다. 이러한 개념을 뒷받침하는 것으로, 항-TNF 단일항체 치료를 받은 환자에게서 건성성 플라크의 감소가 나타남과 동시에 혈액 내 NKp44+ ILC3s도 함께 감소하였음이 보여졌다. 건선 마우스 모델 연구 또한 ILC3s가 이 질병에 기여한다고 제시하는데, 마우스에 이미퀴모드(imiquimod; TLR7 작동약으로서 건선-유사 피부 염증을 유발)를 함유하는 크림을 처리하면 피부에서 IL-17A, IL-17F, IL-22를 생산하는 ILC3s와 γδ T 세포가 발견된다.

이미 논했던 것처럼, ILCs가 다양한 염증 및 자가면역 질병에 포함된다는 사실은 이러한 질병을 치료하기 위한 ILC 기능 조작에 대한 전략개발에 큰 관심을 일으키고 있다. 임상시험에서 ILC2 활성화 사이토카인에 대한 항체나 ILC2에 의해 생산되는 IL-5, IL-13를 표적으로 하는 단일항체를 천식이나 만성 부비동염 같은 알러지성 질병 환자에 처리하고 있다. 또한 최근 다발성 경화증(multiple sclerosis)의 맥락에서도 ILC3의 기능이 표적이 되고 있다. 다발성 경화증 환자에서 ILC3s에 대한 빈도가 증가해있는데, 항-IL-2 수용체 항체를 처리하면 염증이 완화되고 말초 혈액에서 ILC3s가 감소된다. 비록 이 연구가 ILC3s가 다발성 경화증을 촉진하는 역할을 갖고 있다고 제안하지만, 마우스 자가면역성 뇌척수염(EAE) 모델에서는 ILC3s가 없어도 되는 것으로 보여졌다. 또한, 질병을 치료하기 위한 ILCs를 표적으로 하는 작은 분자 화합물(small molecular compounds; SMCs) 또한 ILC 기능을 조작하도록 잠재적으로 사용될 수 있다. 특히, ILC2 기능을 조절하는 아라키돈산 대사산물이 관심을 끌고 있다. 류코트리엔 D4로 ILC2에 신호를 전달하면 시스테이닐 류코트리엔 수용체가 발현되고(CysLT1R) 이를 통해 2형 사이토카인이 분비되고, 이는 류코트리엔 수용체 길항제인 몬테루카스트(montelukast)에 의해 억제될 수 있다. 비만세포에 의해 생산되는 프로스타글란딘 D2(PGD2)는 인간 ILC2s의 표면에 발현된 CRTH2에 결합하고 이동과 사이토카인 생산을 촉진시키며, 이는 CRTH2 길항제들에 의해 억제될 수 있다. 특별히, PGD2의 주요 생산자인 비만세포는 안정적으로 ILC2s와 상호작용하며 그에 따른 결과로 IL-13 생산이 유도된다. 마지막으로, 항-염증 아라키돈산 대사산물인 리폭신 A4는 ILC2s에 결합하고 IL-13 생산을 억제한다. ILC3 활성을 표적으로 하는 SMCs는 RORγt의 길항제를 포함하며 이는 RORγt-의존성 TH17의 생물학적 활성에 영향을 주는 것으로 보여졌다. 비록 이러한 다양한 단일항체나 SMCs의 작용이 ILCs를 넘어서서 일어나지만, 이러한 결과들은 ILC 기능을 표적으로 하는 것이 다양한 질병 상태의 맥락에서 임상적으로 효과가 있을 것임을 제시한다.

5.5 ILC2와 대사 항상성

새롭게 보고되는 데이터들은 변화된 ILC 반응들과 비만, 영양실조, 대사항상성 간의 연관성이 ILCs가 영양소 및 대사적 스트레스의 결정적 반응자임을 강조한다. 예를 들면, 마우스 백색지방조직의 IL-5, IL-13을 생산하는 ILC2s는 호산구와 선택적으로 활성화된 대식세포 반응을 유지하여 고지방식 유래 비만과 인슐린저항성을 억제한다. 이와 일관되게, IL-25에 의해 유도된 ILC2의 반응은 고지방식 섭취에도 불구하고 낮은 체중증가와 연관되어 있으며, 이는 ILC2 반응들이 비만에서의 지방세포 발달과 기능 조절에 중요한 역할을 하는 것임을 제시한다. ILCs가 발견되기 전의 보고에 의하면 IL-33을 유전적 비만 마우스에 처리하면 비만증을 줄일 수 있으며 인슐린 저항성을 개선할 수 있는 반면, IL-33 수용체를 제거하면 고지방식이 유래 비만이 촉진되기에, 대사적 항상성에 IL-33과 ILC2s의 잠재적인 역할이 있음을 뒷받침한다.

백색지방조직에서의 대사적 항상성 조절과 더불어, ILC2s는 영양 상태 변화에 빠르게 반응하는 태세를 갖춘 것으로 보인다. 소장에서 ILC2s에 의한 효과 사이토카인 생산은 절식에 의해 억제되며 혈관작동성장펩티드(vasoactive intestinal peptide)를 통해 생체시계에 의해 조절된다. 뿐만 아니라, 비타민 A 결핍 마우스에서 ILC2와 ILC3 반응들의 불균형이 뚜렷했으며, ILC3-의존적 항 박테리아 면역에 결함이 생기고 ILC2-의존적 항 기생충 면역은 증강됐다. 결국 이 결과들은 영양상태 변화가 ILC-의존적인 조직 항상성과 감염에 대한 숙주 방어에 직접적으로 영향을 준다는 모델을 제시한다. 그러나 ILCs가 어떤 기작을 통해 대사적 또는 식이적 스트레스를 어떻게 인지하고 대사적 항상성을 어떻게 조절하는지는 아직 잘 알려지지 않았다.

5.6 암 발달 촉진

NK 세포가 사람과 실험동물에서 항암에 포함되어 있다는 증거들이 많다. NK 세포는 특별히 MHC class I 항원을 잃은 종양세포를 죽이는데 이는 항암치료에 이용되는 기작이다. 그러나 CD127+ ILCs가 항종양 면역에 포함되는지를 조사하는 연구는 제한적이다. 한 연구에서는 CCR7+CD4+ ILC3s가 CCL21을 발현하도록 조작된 흑색종 세포의 종양세포가 과성장 하도록 촉진함을 보였는데, 이는 억제성 종양 미세환경 발달과 연관되어 있다. 이런 맥락에서, 내장에서 관찰된 것처럼 ILC3s가 T 세포를 직접적으로 관용을 유발하는지는 더 알아봐야 한다.

ILCs가 종양형성에서 가지는 역할에 대한 다른 증거는 IL-23과 IL-22를 포함하는 ILCs 활성화 및 효과적 기능을 담당하는 사이토카인들이 발암유발에 어떤 역할을 하는지 조사하는 연구에서 제기됐다. IL-23 수용체 발현은 사람 직장암(colorectal cancer; CRC)에서 증가하고, 마우스에서의 유전자 변형 IL-23 수용체 발현은 십이지장에서 유래된 선종성종양(adenomatous tumors)을 유발한다. 이 모델에서 림프세포-결핍 마우스에서의 종양발생에 대한 ILC3s의 중요한 역할이 규명됐지만, 적응면역 세포의 역할은 아직 불분명하다. 다른 모델에서는 장에서 종양발생에 대한 IL-22의 잠재적 역할이 보고됐다. IL-22는 대장 상피세포 수리에 중요한 역할을 하지만 종양발생을 억제하기 위해 이 기능은 수용성 IL-22 수용체(IL-22 결합 단백질; IL-22BP)에 의해 엄격히 통제되어야 한다. 유전적으로 IL-22BP를 제거하면 IL-22가 무절제하게 생성되며 이는 종양 발달을 촉진시킨다. 또한, CRC에 의해 발생하는 염증 마우스 모델에서는 장에서의 IL-22와 IL-17을 생성하는 RORγt-의존성 ILC3s가 염증을 유발하며 발암물질이 존재할 때 CRC의 발달과 성장을 촉진시켰다. IL-22가 또한 사람 CRC에도 연관되어 있는 것으로 간주되는데, 이는 T세포와 비 T세포를 포함하는 IL-22를 생성하는 종양침투 림프세포가 CRC에서 자주 발견되며, IL-22 생성이 비 종양조직 박편보다 같은 환자의 종양조직에서 유의하게 더 많았기 때문이다. 그러나 종양 성장에 있어서의 IL-22의 정확한 역할과 CRC에서의 IL-22 생성 ILC3s와 TH22 세포의 상대적인 역할에 대해서는 더 연구되어야 한다.

종합적으로, 이러한 연구들은 ILCs가 종양 성장을 촉진하는데 이는 종양-촉진 사이토카인을 생성하고 면역억제성 종양 미세환경 생성을 통해서 이뤄질 것임을 제시한다. 그러나 한 연구에서 피부에 이식된 IL-12를 표현하도록 조작된 B16 흑색종 세포주가 ILC3 매개로 퇴화되었음이 보고됐다. 이러한 ILC3s는 IFNγ와 IL-17을 생산하지만, 이 모델에서의 ILC3s에 의해 유도된 종양 제거 기작은 불분명하다. 물론 종양에서 유래된 IL-12가 IL-22-생성 ILC3s로부터 IFNγ를 생성하는 ex-RORγt+ ILC3s로 분화되도록 유도했을 가능성도 있지만, 장에서 관찰된 것처럼, 종양 미세환경 내에서의 ILCs의 가소성과 기능을 이해하기 위해 더 많은 연구가 필요하다.

6. 전망

ILCs의 동정과 비-조혈 및 조혈 세포 반응들에서의 이들의 다양한 기능에 대한 추가적인 발견은 건강한 사람과 환자에서 어떻게 선천면역반응들과 조직 항상성이 조절되는지, 그리고 이러한 선천 반응들이 적응면역체계에 어떻게 영향을 주는지에 대한 새로운 이해를 제공했다. 비록 작은 숫자로 조직에 존재하지만, 림프 및 비-림프 조직에서의 ILCs의 선택적인 기여를 통해 몸 전체에서 다중의 생리학적 과정을 조절하는 놀라운 능력을 나타내는 것으로 보인다. 적응면역체계 하에서 선택적인 ILC 집단을 유전학적으로 표적화 하지 못하는 것은 많은 ILC-관련 연구들에서 한계점이었다. 새로운 유전학적 도구의 발달이 이러한 문제를 해결할 것이고 이는 이전에 발견하지 못한 선천면역세포 집단을 동정케 할 것이다. 그리고 이는 다시 면역세포 네트워크의 복잡성에 대한 더 큰 이해를 가져다 줄 것이다. 마지막으로, 사람의 감염, 대사적 및 만성 자가질환, 그리고 염증성 조건이라는 맥락에서 어떻게 ILC 반응들이 손실되는지를 이해하는 것은 다양한 범위의 몸을 쇠약하게 하는 질병에 대한 치료법에 있어서 치료 가능성을 제공할 것이다.

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김은도(2015). 선천림프세포 생물학. BRIC View 2015-R16. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=2372 (Aug 25, 2015)
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