브만사 인터뷰 구. 브만사
성체줄기세포 연구와 동맥 경화증의 병태 생리 연구
서울대학교 의과대학 내과 김효수 교수
- 심혈관 연구소 연구 주제 소개
- 임상 의사로서 연구를 하기 위한 연구 경험
- 줄기세포 연구에 관심을 가지게 된 계기
- 성체줄기세포를 활용하기 위해서 거쳐야 할 과정과 현재 주요 장애 요인?
- 성체줄기세포를 이용한 임상 치료 또는 산업적 활용 가치는?
- 임상 실험을 위한 승인 방법
- 우리나라의 성체줄기세포 연구 기술 수준
- 성체줄기세포 연구 활성화를 위해 보강해야 할 부분
일시: 2006년 2월 2일, 오후 3:00
장소: 서울대학교 병원
심혈관 연구소 연구 주제 소개
"우리 연구실에서는 크게 2가지 주제로 연구를 진행하고 있다. 줄기세포 연구와 동맥 경화증의 병태 생리를 규명하기 위한 vascular biology이다.
줄기세포 중에서도 주로 성체 줄기세포를 연구하고 최근에는 배아줄기 세포도 연구 하고 있다. 그리고 측산 경화증의 병태 생리를 규명하기 위해서 심혈관 분야에서 아직 의미가 검증되지 않은 새로운 유전자를 찾아 기능을 밝히는 연구를 하고 있다. 지금까지 glycogen synthase, kinase3 beta, beta-catenin 등 이들의 기능을 검증하는 연구를 해왔고 이제는 이 연구를 줄기세포 연구에 접목시키는 단계 연구가 진행되고 있다."
임상 의사로서 연구를 하기 위해 어떤 경험을 쌓았나?
"나는 원래 의사이지만, 1991년 전임(fellowship)을 마칠 무렵 은사님께서 우리도 이제 의과학을 해야 하지 않겠느냐는 제안을 하셨다. 당시는 실험실이 전혀 갖춰져 있지 않은 상황이었기 때문에 일본 동경대학교 의학부 내과(심혈관 전공) 실험실로 파견을 가게 되었다. 1년 반 동안 객원연구원으로 일본에 있으면서 분자생물학과 세포생물학 실험을 배웠다.
그때만 해도 분자생물학 연구가 초창기였다. 그래서 분자생물학 실험 기법을 배워서 서울대학교 병원에 심혈관 연구실을 만들었다. 그 후 6년 동안 국내에서 경험과 실적을 쌓은 후, 2001~2002년 안식년 기간 동안에는 미국 보스턴 대학에 객원교수로도 갔다 왔다.
우리나라에는 아직 임상 의사이면서 연구를 하는 과학자는 좀 드물다. 나는 기초 연구자에 버금가는 분자생물학 실험 경험을 가지고 있기 때문에 나름대로 연구 성과를 내고 있는데, 사실 환자를 보면서 시간을 내어 기초 연구를 해야 한다는 것은 엄청난 스트레스고 굉장히 힘든 것 같다. 그러나 이 두 가지를 병행할 수도 있다는 예를 보여주는 것만으로 본인의 역할을 충분히 하는 것이 아닌가 생각한다."
심장 질환의 유전자 치료 연구에서 줄기세포 연구에 관심을 가지게 된 계기
"1990년대 초반에 우리 연구실의 주요 연구 주제는 측산 경화증의 병태 생리(vascular biology)였다. 그래서 새로운 유전자들의 역할을 규명하기 위해서는 gene expression, gene knock-out을 하는 방법이 필요했다. 초창기는 adenovirus vector를 이용해서 실험을 많이 했고 이런 목적으로 2000년 보스턴 세인트엘리자베스 병원 cardiovascular research institute에 갔다.
그 연구소가 cardiovascular biology, gene transfection 등 실험에 노하우가 뛰어난 연구소였고 그 곳에서 gene transfer, gene therapy 연구를 했다. 그러나 운 좋게 옆 실험실이 줄기세포(당시는 초창기였음) 연구를 하고 있었다. Endothelial progenitor cells(EPCs)의 존재를 처음 증명한 Dr. Asahara의 연구실이다. 직접 줄기세포 연구를 하지 않았지만 줄기세포 연구의 초기 활동을 옆에서 지켜볼 수 있었다. 한국으로 돌아온 후 vascular biology 연구를 계속하면서 찾아낸 여러 가지 재미있는 분자들의 역할을 줄기세포에 접목시켜보면 좋겠다고 생각을 했다.
최근 생명과학 연구에는 경계가 없다고 생각한다. 대상이 뭐든 간에 기본적인 연구는 모두 접목이 가능하다고 본다. 연구자가 얼마나 유연한 사고를 하느냐에 따라 다양한 새로운 프로젝트가 진행될 수 있다."
성체줄기세포를 활용하기 위해서 거쳐야 할 과정과 현재 주요 장애 요인?
"성체줄기세포 연구 분야는 역대 연구 분야 발전 과정과 비교해서 굉장히 파격적인 진행 과정을 보이고 있다. 충분한 임상 데이터 없이 임상 실험이 들어가는 것이다. 그 이유는 자가 줄기세포이기 때문에 본인에게 부작용이 없을 것이라는 상식을 기반으로 임상 실험이 진행되고 있는데, 다행이 아직 부작용은 없다.
일단 성체줄기세포가 아무리 안전하다고 하더라도 갖추어야 할 단계는 있다. 첫째는 성체줄기세포연구의 충분한 이론적 근거가 있어야 한다. 환자에게 적용하기 전에 세포나 실험 동물을 가지고 충분히 preclinical data를 확보해야 한다. 두 번째는 안정성이다. 이것이 가장 중요하다. 세포 수준이나 동물에서는 안전했다고 하더라도 인간에게 들어가면 예상하지 못한 부작용이 생길 수 있다. 그래서 항상 안전성을 고려해야 한다. 세 번째는 줄기세포 치료가 기존의 치료 방법에 비해서 얼마나 효과가 있는가를 봐야 한다.
현재 성체줄기세포의 임상 연구는 종종 이런 단계를 뛰어넘는 경우를 보인다. 그러나 줄기세포 치료 연구는 신중하게 추진을 해야 할 것이다.
성체줄기세포 연구의 가장 큰 장애 요인이라고 하면 너무 성급한 기대이다. 성체줄기세포 연구 역사는 아주 짧다. 천천히 조금 더 신중하게 종합적으로 연구를 진행하면서 환자에게 해가 없는 연구법을 도출해 내야 할 것이다.
두 번째 장애 요인은 연구비다. 많은 분들이 줄기세포 연구에 연구비가 편중되어 집행되고 있다고 얘기를 한다. 그러나 실제 다른 나라와 비교해보면 많이 모자라는 편이다. 연구비가 많이 투입이 되어야 연구가 활성화되고 연구의 깊이와 신뢰성이 쌓일 수 있다. 세 번째는 일반 대중들이 줄기세포 연구 성과에 너무 일희일비하는데 그러지 말았으면 한다. 시간이 필요한 일이므로 언론 보도에 흥분하거나 좌절할 필요가 없다."
성체줄기세포를 이용한 임상 치료 또는 산업적 활용 가치는?
"산업 가치가 어느 정도인지 수치화할 수는 없다. 개념적으로 얘기하면 성체줄기세포의 가치는 2가지로 요약할 수 있다. 첫째는 기존의 환자 질환 치료법이 있는데, 기존의 치료법만으로 완벽하게 환자의 불만을 해소하거나 삶의 질을 향상시키지 못하고 있다. 이런 틈새를 새로운 세포 치료법이 보완해 줄 것으로 기대하며 보건 의료 측면에서 가치가 있다고 본다. 특히 중요한 것은 기존 개념으로 치료 불가 판정을 받은 질병의 경우, 세포 재생 치료를 적용시키고 있다. 이런 부분에서 굉장한 효과를 기대한다.
성체줄기세포 자체는 산업화하기 어렵다. 환자 본인의 골수나 말초 줄기세포를 뽑아 다시 사용하기 때문에 응급 상황에서는 쓸 수가 없다. 그리고 각 환자마다 추출해야 하기 때문에 상품화가 어렵다. 상품화를 위해서는 allogenic source를 가지고 필요한 환자에게 주입할 수 있는 시스템이 되어야 한다. 결국 allogenic source stem cell을 사람에게 주입했을 때 일어날 수 있는 거부 반응을 해결하는 것이 줄기세포 산업화의 관건이다."
임상 실험을 위한 승인 방법
"보통 임상 연구를 하려면 각 기관에 심사를 받아야 한다. 서울대 병원 내에도 Institutional Review Board (IRB)가 있어 연구 계획서를 보고 연구의 가치와 효과, 실험 근거가 있는지 검토한다. 그리고 이 실험이 환자에게 해가 될 근거가 없는지 검토를 거친다. 우리도 2002년 12월부터 MAGIC Cell trial이라는 stem cell therapy를 하기 위해 IRB심사를 거쳤고 현재 3년째 임상 실험을 진행하고 있다."
우리나라의 성체줄기세포 연구 기술 수준
"Cardiovascular biology 분야에서 성체줄기세포 연구 수준에 대해서만 얘기하겠다. 거의 선진국 수준과 비슷하다. 그러나 전반적으로 연구 인력이나 연구비 투입량, 인프라 면에서 3박자가 모두 조금 쳐지는 것 같다."
성체줄기세포 연구 활성화를 위해 집중 보강해야 할 부분
"항상 모든 사람의 공통된 인식이다. 우리나라와 같은 작은 규모에서 효율성을 높이기 위해서는 선택과 집중이 필요하다. 우리나라에서 발전한 산업을 보면 모두 선택과 집중이 꽃을 피운 결과이다.
이런 차원에서 줄기세포 분야도 발전시키려면 선택과 집중을 할 수 밖에 없다. 업적이 높은 연구소를 중심으로 컨소시엄이나 센터를 만들어 연구가 발전하도록 해야 한다.
항상 돈이 투입되면 1~2년 뒤부터는 연구 결과가 나온다. 돈이 들어간 그래프와 업적 그래프는 2~3년을 두고 항상 따라 같은 패턴으로 나오게 되어 있다. 실제 세계 유수의 과학자들이 적절히 연구 변신을 하는데 그 시대의 토픽으로 돈이 몰리기 때문에 토픽을 따라가지 않으면 연구 역량을 발휘할 수 없게 된다. 대부분 대가들의 멋진 연구 토픽 변신도 속을 보면 결국 돈의 흐름이 관여한다. 자본주의 사회에서는 연구에도 돈이 좌지우지할 수 밖에 없다."
< 인터뷰 내용 >
- MAGIC CELL이란?
- 대표적인 연구 성과
- 앞으로 연구 계획과 방향
- 대학원생 구성과 자랑, 학생들 인재상
- 연구 중에 힘들었던 때와 극복 방법
- 황우석 교수 문제에 있어...
- 기초 의학자와 임상 의사로서 보람
일시: 2006년 2월 2일, 오후 3:00
장소: 서울대학교 병원
MAGIC CELL이란?
"MAGIC CELL이란 Myocardial Regeneration and Angiogenesis in Myocardial Infarction with G-CSF Mobilization and Intra-Coronary Cell Infusion 의 첫 자를 딴 것이다. G-CSF 약물을 주입해서 골수의 줄기세포를 말초 혈액으로 불러내면 말초 혈액에서도 줄기세포를 체취 한다. 관동맥이 막혀서 생기는 심근경색 환자는 관동맥을 뚫어놓고 관동맥 주위에 체취한 줄기세포를 주입하면 경색 부위에 심근혈관이 재생된다. 이 치료법이 MAGIC CELL이다. 기존 치료법은 막힌 혈관을 뚫어주기만 했지만 이 방법은 혈관을 뚫고 심근혈관까지 재생시킨다. 그래서 기존 치료법보다 나은지 아닌지 대조군 비교를 통해서 임상 실험을 하고 있다. 이미 MAGIC CELL 3단계를 완료했고 4단계를 준비하고 있다."
대표적인 연구 성과
"1997년 Asahara가 사이언스 저널에 자신의 말초 혈액에서 혈관 내피 세포로 분화할 수 있는 전구 세포(일종의 줄기세포)인 EPC (Endothelial Progenitor Cell)가 존재한다는 것을 증명하였다. EPC 역사가 9년 정도 되었는데 우리 실험실의 독창적인 연구 성과는 Asahara가 발견한 EPC가 한가지 세포로 이뤄진 것이 아니라 적어도 두 가지 이상의 heterogeneous cell 구성으로 되어 있다는 것을 처음 밝혔고 두 가지 EPC 간에 교류에 서로 흥미로운 상생 효과가 있다는 것도 증명하였다. 세계 각국에서 early EPC와 late EPC 배양에 관한 문의가 들어오고 있다.
우리 실험실은 분자세포생물학 경험과 임상실험 적용이 모두 가능하다는 것이 가장 큰 장점이다. 전임상실험, 동물 모델 실험에서 확보한 데이터를 가지고 세계 최초로 골수세포를 직접 찌르지 않고 골수세포를 채취하는 방법을 획득하였다. G-CSF 약물을 주사하면 골수세포가 말초 혈액으로 나오게 된다. 말초 혈액만 채취하면 골수를 직접 채취하는 것 만큼 효과가 있고 이렇게 채취한 골수세포를 심근경색 환자에 주입했을 때 경색이 재생 된다는 것을 처음 보고하였다. 2002년 12월부터 MASIC CELL 치료를 시작해서 지금 3년 동안 진행하고 있다. 이런 프로토콜이 만들어졌다는 것에 자부심을 느끼며 충분한 전임상 실험을 통해서 안전성을 검증하면서 단계별로 진행되고 있다.
줄기세포의 효율은 엄격히 과학적으로 검증되어야 한다. 방법적으로 중요한 것은 대조군과 비교하고 무작위 추출로 연구를 해야 하는데 MASIC CELL 치료는 국내에서 드문 randomized trial이라는 것이다. 현재 기존의 치료법보다 줄기세포를 주입했을 때 좌심실 수축률이 5% 향상된다는 것을 확인하였다. 효율을 좀 더 향상 시키기 위해 MASIC CELL 4를 준비하고 있다."
앞으로 연구 계획과 방향
"기초연구 분야는 현재 많이 진행되었다. 이전에는 EPC를 많이 연구했었는데 혈관형성 (vascular genesis) 기전에는 우리가 상식적으로 알고 있는 것 외 다른 숨어 있는 사실들이 있다. 지금까지 EPC가 혈관신생을 주도한다고 생각했는데 전혀 다른 세포가 혈관신생에 참여한다는 데이터를 얻고 있다. 혈관형성 능력을 가진 세포를 찾는 것과 혈관형성의 기작을 밝히는 연구를 계속 진행할 것이다.
그리고 MASIC CELL 3을 통해서 줄기세포 치료율이 5% 향상 되었는데 10~20%까지 향상시키기 위한 방법을 찾아냈다. 공동 연구자인 고규영 교수 팀에서 환자에게 주입할 수 있는 grade로 단백질을 만들면 바로 MAGIC CELL 4 단계로 들어갈 것이다.
MAGIC CELL 치료 대상은 일단 막힌 혈관을 뚫은 상태라야 한다. 혈관이 막혀 있으면 줄기세포 치료가 불가능하다. 그래서 뚫지 못하는 환자를 위해서는 다른 방법이 필요하다. 미국의 바이오벤처인 Bioheart 사에서 개발한 방법이 있다. 환자 본인의 허벅지에서 골격근 세포를 떼어 골격근 모세포(골격근 전구세포, 일종의 줄기세포)를 배양해서 환자 심장에 직접 찔러주는 임상연구를 기획하고 있다.
이 연구가 성공적으로 수행되면 우리는 두 가지 매뉴얼을 가지게 된다. 혈관신생에 조혈모세포 또는 EPC 개통 세포를 관동맥으로 주입하는 MAGIC CELL 방법과 혈관이 막힌 환자에서 골격근 모세포를 채취하고 심장근육에 직접 찔러주는 방법이다. 조만간 시작해야 할 도전이 될 것이다."
대학원생 구성과 자랑, 학생들 인재상
"서울대학교 임상의학교실 심혈관 연구실에는 Ph.D 과정 학생들이 15명, 대학병원 MD(medical doctor)들이 15명 정도이다. 기초연구자와 임상의사가 함께 연구하므로 시너지 효과가 있다. 기초 과학 기반 박사과정 학생들은 여러 가지 분자생물학 실험 기법을 많이 가지고 있는데 반면 기초과학을 환자에게 적용시키는 컨셉은 조금 부족하다. 이런 부족한 부분은 MD들이 메워준다. 서로 의견을 교환하면서 세상에 필요한 주제를 가지고 질문하고 답을 찾아가는 연구를 하고 있다. 연구를 위한 연구가 아니라 환자를 살리고 삶의 질을 개선하기 위한 기초 연구이다. 많은 사람들이 정말 열심히 실험하고 있다. 내가 굉장히 독하게 실험을 진행하고 주도하는데도 실망시키지 않고 꿋꿋하게 뭔가를 보여주는 연구원들에게 항상 고맙게 생각한다.
인간에게 필요한 연구를 하고 싶어하는 학생이면 모두 환영한다. 서울의대 대학원에는 분자유전체의학과가 있는데, 심혈관 연구실 교수들이 매년 4~5명 정도의 박사과정 학생을 받고 있다. 그리고 서울의대 왕규찬학장님께서 이 시스템을 조금 보완 할 생각을 가지고 있다. 그래서 앞으로 1~2년 후에는 새로 의생명과학과 대학원과정이 만들어질 계획이다.
우리 연구원들에게 맹목적으로 열심히 하라고 하지 않는다. 충분한 휴식과 건전한 사고 방식을 갖고 있지 않다면 그것은 돈만 쓸 뿐이다. 열심히 하는 것이 중요한 것이 아니라 머리를 써서 하는 것이 중요하다. 실험을 새로 디자인하거나 프로젝트를 시작할 때 과연 이 실험이 합리적인가, 과학적으로 타당한 전개 방식인가를 자신에게 항상 물어가면서 전개해야 한다. 제대로 신중하게 디자인해서 가치 있는 연구를 하면 토요일 놀아도 맹목적으로 열심히 하는 것보다 훨씬 빨리 갈 수 있다."
연구 중에 힘들었던 때와 극복 방법
"제일 어려운 것은 환자를 보면서 기초 연구를 하는 것이다. 최근에는 줄기세포 임상연구를 직접 수행하기 때문에 일이 훨씬 늘어서 육체적으로 힘든 상황이다. 그러나 사실 정신적인 고통이 더 힘든 것이다.
일본 동경대학교에 연구하다가 1994년 3월 서울대학교 병원에 부임했을 때 연구할 공간과 사람, 돈도 아무것도 없었다. 막막한 사막에 밭을 일구는 심정이었는데 그 시절이 가장 어려웠다.
이후 3~4년 연구를 통해서 나름대로 실험 데이터가 나왔지만 당시 데이터 수준이 일류가 아니었기 때문에 제출하는 논문마다 모두 거절 당했다. 그때는 정신적인 고통이 컸다. 최근 6~7년은 그런대로 닦아놓은 터전이 있기 때문에 그런 정신적 고통이 덜 하다.
항상 현실을 직시해야 한다. 실험에는 성공할 확률보다 실패할 확률이 훨씬 더 높다. 황우석 교수가 선망의 대상이 되었던 이유가 실패율보다 성공률이 더 높았기 때문이다. 현실은 그게 아니다. 현실은 냉엄해서 10번 실험하면 9번은 실패하고 1번 정도나 논문에 실을만한 데이터가 나오는 것이다. 세상일이 다 그렇지만 특히 생명을 기반으로 하는 기초 연구는 진짜 힘들다는 현실을 직시해야 한다.
그리고 낙관적이어야 한다. 비관하면 절대 오래 연구할 수 없다. 머리를 써서 잘 디자인해서 실패율을 낮추면 점점 좋아질 것이다.
이런 단계에서 한 단계 더 높이기 위해서는 실험에 독창성이 있어야 한다. 남이 생각하지 않는 아주 엉뚱한 생각을 하되 도박이 되어서는 안 된다. 자신의 지식을 높이기 위해서는 다른 분야 사람들의 논문을 많이 읽어야 한다. 이미 다른 분야에서는 적용되었지만 우리 분야에서는 미처 생각하지 못한 것, 그래서 실험하면 바로 타당한 결과가 나올 수 있는 엉뚱한 생각을 해야 한다. 그러면 남보다 한 단계 높아지면서 독립할 수 있는 기반이 쌓이는 연구자가 될 것이다."
황우석 교수 사태를 바라보며 생명 과학자들이 타산지석으로 삼아야 할 것
"이전에 황우석 교수를 만난 본 사람들이면 모두 '어쩌면 사람이 이렇게 과학적인 업적이 뛰어나면서 참 겸손하고 부드러울 수 있을까'라고 느꼈을 것이다. 나도 이런면에 놀랐다. 나는 굉장히 딱딱한 성격과 싫은 내색도 잘 내서 인격적으로 덜 성숙한 자신에 반성을 많이 했었다.
이후 사건의 전모가 밝혀지고 난 뒤에는 과유불급(過猶不及)을 느꼈다. 정도에 지나침은 미치지 모함과 같다는 것이다. 그리고 수신재가치국평천하(修身齊家治國平天下)이다. 자기 자신을 조절한 후에 남을 지도하고 도와주며 정책 입안에도 관여해야 한다. 우리 현실을 보면 수신재가가 전혀 안된 상황에서 치국을 하고 평천하를 하겠다고 해서 이런 문제가 나온 것이 아닌가 생각한다.
이번 일을 계기로 중견 과학자도 반성을 해야 하고, 젊은 과학자들도 반성해야 한다. 열악한 연구 환경에 교수하나 믿고 열심히 실험하는 후배와 제자들이 어떤 어려움과 고민을 하고 있는지 따뜻하게 살펴야 할 것이다. 그리고 젊은 과학자들도 다른 사람을 고발하는 모습들이 결코 아름다운 모습으로 보이지는 않는다. 남의 결점을 폭로하고 기성 세대를 비난하는 것은 건설적이거나 인격적이 못하다. 젊은 과학자들이 겸손하며 자신의 길을 묵묵히 가는 소시민의 자세가 필요한 것 같다."
기초 의학자와 임상 의사로서 보람
"MD로서 기초 연구를 하면서 환자에게 적용시키는 것을 translational research라고 하는데 이런 사람이 많이 나왔으면 좋겠다. 한 분야만 하는 사람보다 두 배로 노력이 필요하다.
문제는 기초연구를 본인이 직접 해본 사람과 안 해본 사람은 아이디어 폭에 차이가 난다. 그래서 MD가 연구를 병행하려면 분자생물학 기초 실험을 본격적으로 2년 이상은 해 봐야 한다.
대신 값진 데이터를 획득하면 다른 사람들에게 소개하고 강의를 할 수 있고 연구비를 받아서 좀 더 건설적인 연구를 할 수 있다. 육체적으로는 피곤해도 자긍심과 자기 만족은 대단히 높다. 환자만 보면 따분한 의사보다는 연구에 취미가 있고 부지런하고 실험에 뜻이 있다면 도전해보기 바란다."
기자: 장영옥
촬영/사진/동영상 편집: 유숙희