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박철용
박철용(Chul-Yong Park) 저자 이메일 보기
연세대학교 의과대학
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Functional Correction of Large Factor VIII Gene Chromosomal Inversions in Hemophilia A Patient-Derived iPSCs Using CRISPR-Cas9
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

본 연구는 유전적 결함이 있는 환자 특이적 역분화 줄기세포주 (iPSCs)에서 유전자 가위를 사용하여 결함부위를 교정을 한 연구입니다. iPSCs는 환자 개개인의 세포로부터 어렵지 않게 만들 수 있는 시대가 되었고 맞춤형 세포치료제로의 활용이 가능하므로 줄기세포 분야 내에서도 활발히 연구되고 있는 실정입니다. 이미 일본 연구진에 의해 안과 질환을 앓고 있는 환자에 iPSCs 이식이 수행되었으며 국내외적으로도 다양한 질환에 대해 준비가 진행되고 있습니다. 유전자 가위는 서열특이적으로 유전자를 교정할 수 있는 차세대 툴로 잠재성을 인정받아 많은 연구자들이 급속도로 기초연구 및 응용연구에 활용하고 있습니다. 특히 3세대 유전자 가위로 불리는 RNA-guided endonucleases (RGENs/CRISPR-Cas9 system)는 조금만 관심을 가지면 누구나 만들어 사용할 수 있을 정도로 제작과 사용이 간편한 이점이 있어 동/식물뿐 아니라 줄기세포에서 교정을 위해 활용되고 있습니다.

혈우병은 혈액응고인자 유전자의 유전성 돌연변이로 기능적 혈액응고인자가 결핍되어 발생하는 출혈성 질환입니다. 대략 인구 만 명당 한 명꼴로 발생하며, 현재 근본적인 치료제가 없고 재조합 혈액응고인자 단백질을 보충해 주는 방법을 주로 사용하고 있습니다. 원인 유전자로는 A형 혈우병의 경우 응고인자 8번 유전자의 변이로 알려져 있고 변이형태는 단순한 point mutation과, deletion, inversion (역위) 등이 보고되어 있습니다. 중증환자의 절반가량이 역위 유전자형을 가지는데, 역위 유전자형에는 크게 intron 1번 위치에서 일어난 것과 intron 22 위치에서 일어난 두가지 형태가 있습니다. 본 연구는 환자특이적 iPSCs 세포주에서 유전자 가위를 사용하여 두 종류의 역위 유전자형을 정상으로 되돌릴 수 있음을 보여준 연구이며 더 나아가 마우스 모델에 이식을 통해 기능적인 회복을 보여준 연구입니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

제가 연구하고 있는 기관은 연세대학교 의과대학이며 생리학 교실의 김동욱 교수 (줄기세포기반 신약개발 연구단) 연구실입니다. 연세대 의대는 기초 연구와 더불어 세브란스 병원의 의료진들과의 중개연구도 활발히 진행하고 있는 기관입니다. 또한 기초과학연구원 (IBS) 유전체 교정 연구단과의 공동연구인데, IBS는 세계 최고수준의 기초과학 연구기관 육성을 목표로 설립된 연구기관입니다. 이곳의 유전체 교정 연구단 김진수 단장 (서울대 화학과 교수)은 유전자 가위 분야에 국내외 연구 흐름을 주도하는 연구자로 잘 알려져 있습니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

A형 혈우병의 인트론 22 영역의 inversion을 교정한 사례가 전혀 없었기 때문에 이번 연구를 시작/진행하면서 정말 inversion되어 있는 600kbp를 정상으로 되돌리는 교정이 가능할까? 라는 의문이 떠나지 않았습니다. 교정에 성공한 그 순간 전까지 이런 생각을 하지 않을 수 없었습니다. 또한 인트론 22 영역의 homolog 부위가 약 10kbp 정도이고 GC 서열이 많아 PCR로 증폭하기가 그리 쉽지 않았지만 포기하지 않고 성공하기 위해 노력한 것이 큰 보람이었던 것 같습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

제가 줄기세포를 연구하면서 느낀 것이 (암세포주 배양보다) 배양하기가 까다롭고 연구기간이 오래 걸린다는 것입니다. 그러니 끈기 있게 기다리는 자세가 필요하다고 생각합니다.

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

우선은 교정된 줄기세포주로부터 8번 혈액응고인자를 만들어 내는 혈관내피세포로의 효율적인 분화 방법 및 혈우병 마우스 모델에 효과적인 이식 방법에 대한 연구가 추가적으로 더 필요하므로 이를 이어가고자 합니다. 또한 유전자 가위의 다양한 활용성을 잘 응용하여 A형 혈우병의 다양한 변이를 교정하는 일과 치료제가 없는 다른 유전 질환들을 대상으로한 유전자교정 연구를 시도해 보고 싶습니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

이번 연구가 무사히 마무리 될 수 있도록 힘써 주신 IBS 김진수 교수님, 고려대 김종훈교수님 그리고 김동욱 교수님께 감사 드리며 저와 함께 연구를 진행한 모든 저자들에게 감사한 마음을 드리고 싶습니다. 또한 환우들의 헌신적인 사고와 행동이 없었더라면 이번 연구는 결코 시작할 수 없었던 일이었을 것입니다. 불편한 몸을 이끌고 찾아오셔서 세포를 제공해 주신 혈우병 환우들에게 깊은 감사를 드립니다. 늘 부족한 시간 때문에 신경을 많이 써 주지 못해 두 아들과 아내에게 미안하고 그럼에도 불구하고 이해해 주며 잘 지내주어 늘 고맙게 생각합니다.
 등록일 2015-08-03
Category: Cell_Biology
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