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고창원
고창원(Changwon Kho) 저자 이메일 보기
Icahn School of Medicine at Mount Sinai
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Small-molecule activation of SERCA2a SUMOylation for the treatment of heart failure
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

심장병(Heart Failure)은 발병기전이 매우 복합적이고, 진행성이며 노화 및 다른 대사질환들과의 연관성이 매우 높은 질환입니다. 다양한 device의 개발과 수술적 치료방법이 개선되고, medical management들이 발전해 환자의 생존률이 improve 됨에도 불구하고, 적절한 심장병 "치료제"의 부재로 여전히 미국, 유럽과 이제는 아시아 전역에 높은 사망율을 보이고 있습니다. 최근 미국 심장학회의 보고에 따르면, 미국은 현재 심장질환관련 health care 시스템으로 연간 $273 billion을 투자하고 있으며, 20년 후에는 $818 billion 이상 필요 할 것으로 예상하고 있습니다. 이런 상황은 미국내외 경제 활동에 큰 영향을 미치고 있습니다. 따라서 심장병의 근본 발병 메카니즘, 심장병 환자의 정확한 진단 및 카테고리화, 그에 따른 치료제 개발이 절실히 필요한 실정입니다.

현재, 심장연구분야는 심장세포들의 분리방법, 심장질환 유도 물질들의 발견, 특정 유전자 발현조절 및 심장근육세포의 mechanical properties를 측정해 낼 수 있는 실험방법들과 기자재들이 개발되었으며, 유전자조작과 심장병 모델 동물들을 바탕으로 심장병 발병기전, progress, 유전적 소인 및 타질환과 관련된 심장질환별 molecular and cellular mechanism이 활발하게 연구되고 있습니다.

제가 속해있는 심혈관 연구 센터 Director 인 Dr. Roger Hajjar 는 유전자 치료의 선구자로서, 심장펌핑 기능에 critical 한 심근세포의 contraction-relaxation 활동에 필수적인 칼슘레벨을 조절하는 ATPase 펌프 인 SERCA2a 효소를 타겟으로 gene transfer 의 methodology 를 develop 하고 있습니다. 실제로, AAV (adeno associated virus) vector를 이용한 SERCA2a 유전자 치료는 현재 임상 2단계에서 positive 효과를 보였습니다.

저희 팀은 심장세포들의 칼슘을 조절하는 단백질들을 유전자 치료로 조절 할때에 functional consequence를 프로테오믹스와 생화학적 방법으로 연구하고 있습니다. Roger 팀에 join 한 후, 저는 SERCA2a 단백질이 여러가지 posttranslational modification (PTM) 을 격으며, 이들의 변화가 심장병 progress 와 연관이 있을 수 있음을 밝혀냈습니다. 따라서 SERCA2a 를 타겟으로 하는 여러 유전자 치료 방식 중에 이 단백질의 PTM 을 조절해 보자는 것이 현재 제 연구의 방향입니다. 본 연구는 SERCA2a의 PTM 중에서, SUMOylation 에 관한 내용입니다. 이전 연구에서 AAV.SUMO 를 이용해서 SERCA2a SUMOylation을 증가 시켰을 때 mouse 와 pig 심장질환 모델에서 모두 심장 기능이 향상 되는 것을 확인 하였습니다.

upload image이 후로 저희 팀은 SERCA2a SUMOylation 을 activation 시킬 수 있는 small molecule 을 스크린 했고, 심근세포의 contraction 을 증가시키는 small molecule activator, N106를 발견했습니다. 또한, 심장병 유발된 mouse 에 acute 로 N106 를 처리했을 경우 심장기능의 회복을 확인했습니다. 현재는 N106 의 더 정확한 활동 메카니즘과 N106 를 parent compound 로 drug discovery 연구를 활발하게 진행하고 있습니다.

이 연구의 중요한 점은 바이러스 (AAV) 를 통한 유전자 치료가 가지고 있는 여러가지 potential limitation 을 보안할 수 있다는 것입니다. 예를 들어 환자가 AAV 에 대한 항체를 가지고 있을 경우, 이 환자는 AAV delivery 를 통한 유전자 치료의 효과가 현저하게 떨어지게 됩니다. 또한 AAV delivery 는 한번의 치료로 long-term 의 효과를 볼 수 있으나, AAV 가 fully working 하기까지 얼마간의 기간이 필요한 반면 small molecule 을 통한 치료는 몇시간 안에 약효를 볼 수 있는 장점이 있습니다. 또한 환자들이 치료제가 "바이러스"를 기반이라고 했을 때에 올 수 있는 불안 심리도 줄여 줄 수 있겠습니다.

처음에 small molecule 을 스크린 할 때에, Dr. Russell 이라는 collaborator 의 도움이 컸습니다. Dr. Russell 팀은 SUMOylation 억제제를 찾고 있었는데 유난히 activator 들이 많이 나왔습니다. 우리가 SUMO 에 관한 논문을 발표하고나서 Dr. Russell 이 우리팀에게 효과가 좋았던 activator를 몇 개 줄테니 한번 테스트 해 보지 않겠냐고 제안했고, 그 중에 심장세포에도 효과가 뛰어난 compound를 볼 수 있어서, 이 프로젝트가 시작 되었습니다. 그 후로 저희는 몇 백개의 compound를 테스트 해야 했습니다. 결과적으로 Russell 과 Roger 의 말을 빌리자면 "trash can" 에서 찾아낸 보물이라고 하더군요.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

Mount Sinai School of Medicine은 최근 Icahn School of Medicine at Mount Sinai 로 새롭게 Naming 되었습니다. 저희 Icahn School of Medicine at Mount Sinai 은 뉴욕시 맨하탄 Upper East 에 위치하고 있으며, 미국 내 의과대학으로 탑 20위안에 속하고, 연구활동 역시 활발해서 total NIH funding Institute 10위 내에 항상 랭크되어 있습니다.

제가 속한 심혈관질환 연구센터는 innovative research 컨셉으로 prevention, diagnosis 그리고 therapy 까지 포괄적인 프로그램이 진행되고 있으며, 다양한 전문 분야의 팀으로 구성되어 있습니다. 10분의 교수님들과 30 여명의 fellow들이 basic molecular & cellular biology 부터 proteomics, electrophysiology, stem cell therapy, virology, gene therapy, tissue engineering, pre-clinical animal model study (mouse, rat, and pig) 그리고 clinical trial 까지 bench to bedside 의 폭넓은 분야의 연구를 진행하고 있습니다. 특별히 저희센터의 구성원이 아주 international 합니다. 각 국에서온 MD, PhD fellow 그리고 temporary visitor 들이 많아서 리서치 문화의 다양성도 함께 배워나갈 수 있습니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

미국의 비교적 좋은 연구비 사정으로 인한 풍요로움과 보다 폭넓은 연구분야의 매력으로 뉴욕에서 지난지 언 8년째 됩니다. 제 경우 박사까지 연구했던 분야와 다른 참 생소한 심장학을 미국에 오면서 시작하게 되었습니다. 처음으로 팔딱팔딱 뛰는 심장세포를 현미경으로 보았을 때 전율이 지금도 생각 납니다. 제가 한국에서 프로테오믹스 기반 연구를 하다 보니 저는 자연스럽게 많은 공동연구를 수행할 기회가 있었습니다. 그 때 자의반 타의반으로 다루어 보았던 다양한 시료들이 이곳에서 심장병 연구에 정말 많은 도움이 되고 있습니다. 저는 제가 해왔던 연구분야를 새롭게 바꾸어서 끌고 나가고 있고 실제로 translational medicine 분야에서 일할 수 있다는 것에 많은 보람과 자부심 그리고 책임감 을 느낍니다.

감사하게 그러나 예상치 못하게, 이곳 연구가 생각보다 많이 expand 되어서 자연히 이곳에서 faculty position을 잡게 되었습니다. 언어와 문화 차이의 장벽을 떠안고 독립된 연구자로 성장하기란 쉽지만은 않은 것 같습니다. 특별히 fellow 에서 independent PI 로 in-transit 과정속에서 스스로 배워가야만 하는 끊임없는 연구비 신청과 관리, 공동연구과제들, 발표, 평가 그리고 안팍의 social work은 상대적으로 실험만 잘해내면 되었던 학위 과정때 보다, 그리고 연구 프로젝트의 추진성을 요구했던 포닥때 보다, 어쩌면 더 많은 시간투자와 끊임없는 열정 그리고 또한 더 많은 인내심이 필요한 것 같습니다. 예전 학생때에는 몰랐던 지도 교수님들의 노고와 또 인내심을 사뭇 깨닫게 됩니다. 조금 더디지만 미주 한인 과학자로서 자부심을 가지고 한 계단씩 즐겁고 보람된 마음으로 연구하고 있습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

한국에 가서 세미나를 할 기회가 있었는데, 이때 많은 후배분들이 어떻게 하면 좋은 포닥 포지션을 구할 수 있는지 궁금해 합니다. 좋은 포닥 포지션이 개개인 마다 기준이 많이 다르겠지만, 연구 주제나 라이프에 관한 것을 제외하고 말씀 드릴 수 있는 점은 가끔 한국분들이 주변에 많이 계시면 영어도 잘 안늘고, 한국사람 끼리 어울려서 눈치보게 되니 한국분이 없는 곳으로 가야하지 않느냐고 물으시는 분이 있습니다. 어느정도 맞는 말일 수 있습니다. 그러나 제 경험으로는, 어학 연수 오시는 것이 아니라면 연구실에 한국분이 한 두분 꾸준이 계신곳을 고려하심도 좋겠습니다. 한국 포닥분들은 대부분 성실하시고 실험 스킬도 좋으신 것 같습니다. 따라서 미국교수들이 한국 포닥과 좋은 경험을 하신 분들도 많이 있으십니다. 이 경우 지속적으로 한국 포닥을 계속적으로 요청 하시게 되고, 결과적으로 한국 분이 꾸준이 랩에 있게 됨을 보았습니다.

물론 이 경우 새로 오시는 한국분들에 대한 expectation이 엄청나게 올라가는 불이익도 당하실 수 있으십니다. 처음 정착하실 때 학교나 institute 시스템을 이해하실 때도 물론 직접적으로 도움을 주실 수 있는분이 있으신게 좋을것 같습니다. 실제로 저희 센터에는 한국분이 여섯 분 정도 계십니다. 요새 후배님들은 외국 경험도 저희 때 보다 상대적으로 많으시고, 좋은 환경에서 실험을 배우시기 때문에 외국으로 공부하러 나오시는 것을 크게 염려하실 필요는 없으신 것 같습니다. 외로울 수 있는 타지 생활이겠지만 또 한편 생각하시면 좀 더 다양한 사람들과 다양한 연구를 해보실 수 있는 좋은 기회라고 생각하시고 잘 준비하셔서 도전하시라고 말하고 싶습니다.

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

저는 심장병 관련 단백질들의 PTM 연구를 계속 이어나갈 생각 입니다. 현재까지 선행 연구들에서 SUMO-SERCA2a를 타겟할 경우 새로운 심장병 치료제로서의 가능성을 보았습니다. 지금은 SUMO-SERCA2a를 조절할 수 있는 관련 효소들의 질환 관련 메카니즘 연구와 in vivo 에서 SUMO 단백질을 효율적으로 조절 방법은 무엇이 있는지, heart failure 가 진행되는 동안 어떤 메카니즘으로 SUMO 단백질이 조절되는 지를 알기위한 연구를 계속 진행하고 있습니다.

특별히 이번에 소개된, small molecule therapy 는 심장병 치료제 개발로서 새로운 컨셉이 될 수 있습니다. 본 연구는 저희 의과대학 내외로 drug discovery 경험이 많이 있는 연구팀들과 collaboration 으로 후속실험이 진행되고 있습니다. 초기에 찾아진 parent compound 를 좀 더 druggable 한 compound 로 optimization 하고, 새로워진 compound 의 생화학적 생리학적 특성들을 비교 실험하고 있습니다. 본 연구는 저희 의과대학으로부터 신약개발 프로그램의 서포트를 받고 있습니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

한국에서 석/박사과정 동안 늘 아침마다 열어보았던 BRIC에 또 한번 논문이 소개가 되어지고, 인터뷰의 기회까지 얻게 되어 감사드립니다. 이 기회를 통해서 또 오랫동안 연락을 하지 못했던 친구와 후배, 선배님들로부터 연락을 받을 수 있게 되어서 무척 기뻤습니다. 또 한편으로, 멀리 떨어져 늘 바쁘다고 핑계되는 자식들이 무엇을 하는지 항상 궁금해 하시던 양가 부모님께도 저희 부부가 하는 일이 무엇인지를 조금은 보여 드릴 수 있는 감사한 기회이기도 합니다. 이 기회를 들어 이 말을 전하고 싶습니다. "부모님 사랑합니다. 늘 건강 하세요." 몇년전 한빛사 인터뷰를 통해 감사의 마음을 전했던 모든 분들이 다시금 생각 납니다.

특별히, 8년째 무한 서포팅 해주시는 Dr. Roger Hajjar, 항상 동물 실험을 도맡아 해주시고 실험실에 모든 희노애락을 저와 함께 나눠 주시는 정동탁 박사님과 처음 SUMO 연구의 인연으로 이제는 뉴욕에까지 오셔서 저희 팀이 된 오재균 박사님께 특별한 감사의 마음을 전합니다. 제 PTM 연구를 같이 진행해 주시고 계신 광주과기원 박우진 교수님과 언제나 저희 부부를 지지해 주시고 응원해 주시는 생명공학연구원 박성구, 박병철 박사님, 그리고 늘 칭찬해 주시는 고려대 강성만 교수님, 본받고 싶은 친구 식품연구원 황진택 박사와 특별한 인연인 박재호 박사님께도 감사드립니다. 앞으로도 좋은 연구의 결과로 꾸준히 소식을 전할 수 있었으면 좋겠습니다.

마지막으로, 24시간 365일 항상 함께 같은 실험실에서, 또 같은 집에서 연구하고 있는 아내, 이아영 박사에게 특별히 고마움을 전하고 싶고, 늘 도우시는 주님께 감사드립니다.
 등록일 2015-06-30
Category: Cell_Biology, Medicine
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