1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
최근의 cancer 연구에서 중요하게 다루어지는 주제 중 하나가 cancer-metabolism-translation의 상관관계에 대한 내용인데 이를 매개하는 것으로 알려져 있는 mTOR 신호전달 경로가 각광을 받아 왔다. 원래 mTOR(mammalian Target of Rapamycin)는 장기이식을 위한 면역억제제로 사용되고 있는 rapamycin의 타겟으로 처음 발견되었는데, 아미노산이나 growth factor에 의한 translation initiation과 growth 조절, rapamycin의 수명 연장 효과에 따른 mTOR와 life span과의 상관성 등 calorie restriction이나 nutrient에 의한 세포 내 생리 현상 조절에 핵심 역할을 담당하는 것으로 밝혀져 왔다. 또한 대부분의 암에서 mTOR 신호전달 경로가 암 성장에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있어서 세계적인 제약사들이 앞 다투어 rapamycin 계열 혹은 mTOR kinase inhibitor들을 개발하고 있는 실정이다. 대표적인 예로 2007년 Wyeth Pharmaceuticals 에서 개발한 mTOR inhibitor (Torisel, temsirolimus)가 처음으로 advanced kidney cancer에 대해 미국 FDA 승인을 받은 바가 있다. mTOR 신호전달 경로에서 오랫동안 풀리지 않은 수수께끼는 '어떻게 mTOR 신호전달 경로가 아미노산에 의해 조절되는가, 과연 아미노산을 인식하는 센서가 무엇인가'라는 질문이었다. 이와 관련된 연구들이 최근 3-4년간 Science, Nature Cell Biology, Cell, Molecular Cell 등 주요 저널들에 발표가 되었고, Rag GTPase, Phosphatidylinositol kinase/Vps34, MAP4K3가 아미노산에 의한 mTOR 신호전달 경로를 매개하는 것으로 보고가 되었다. 하지만 여전히 아미노산 센서의 정체에 대해서는 규명이 되지 못했다.
본 연구에서는 aminoacyl-tRNA를 만들어 내는 aminoacyl-tRNA synthetase 중 leucyl-tRNA synthetase가 세포 내 leucine농도를 감지하는 leucine sensor로 작용함으로써 mTOR pathway를 활성화시키는 일련의 과정들을 상세히 밝혀냈다. 결국 nutrient를 감지하는 leucyl-tRNA synthetase가 암을 포함하여 여러 질환에 관련되어 있는 mTOR 신호전달 경로와 연결되어 있음을 알 수 있었고 이는 metabolism-translation-cancer 가 연결이 되는 중요한 단서가 될 수 있다.
최근 mTOR kinase의 돌연변이가 cancer genome sequencing 결과들에서 속속 밝혀 지고 있고 기존의 개발된 약물에 대한 내성을 보이는 것으로 알려져 있기 때문에 leucyl-tRNA synthetase와 mTOR신호전달 경로의 관계에 대한 연구 결과는 암 치료제 개발에 있어서 신규 타겟과 약물을 제시하는 데 이론적 바탕이 될 것으로 기대된다.
이 연구는 2009년 초반부터 본격적으로 시작이 되었는데 어느 정도의 스토리가 만들어지고 난 후 대략적인 스토리만을 가지고 2010년 초에 미국 AACR special meeting (Translation and Cancer) 에 참석하여 mTOR 관련 분야의 대가에게 보여준 일이 있었다. 큰 관심을 보이면서도 믿지 못하겠다는 태도였고 보강해야 할 데이터들에 대한 코멘트를 무수히 받았다. 이후에도 2-3차례 데이터를 주고 어떻게 생각하는지 연락을 주고 받았었는데 매번 심각한 수준의 리뷰를 받은 적이 있었다. 이러한 과정들이 힘들었지만 결과적으로는 논문을 완성하는 과정에서 큰 도움이 된 것만은 확실하다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.
제가 현재 소속되어 있는 기관은 서울대학교 의약바이오컨버젼스 연구단 입니다. 수원 광교의 차세대융합기술원 내에 위치하고 있고 2010년 교육과학기술부에서 국가 중장기 원천 기술을 확보하기 위한 일환으로 게시한 글로벌프런티어사업으로 선정되어 시작이 되었는데 protein-protein interface를 타겟으로 하는 고효율 약물 스크리닝 플랫폼을 구축하는 것이 가장 핵심적인 사업 내용입니다. 연구단은 타겟발굴, 약물설계, 약물검색, 질병모델 구축의 4 가지 핵심사업을 추진하고 있고 저는 이 중에서 약물검색 그룹의 리더를 맡아 연구를 진행하고 있습니다. Bioinformatics, proteomics, bioimaging, mouse genetics 전문가뿐만 아니라 engineering, microfluidics, image rendering 전문가들과 함께 플랫폼 구축을 위한 융합연구를 하고 있습니다.
3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
연구를 하다 보면 연구 방향이나 주제의 시각이 자꾸 좁아지는 것을 느끼는데 큰 시각에서 먼저 왜 그럴까, 왜 관련이 될까라는 질문을 던지려고 노력을 할 필요가 있다는 것을 자주 느낍니다. 우리가 생명 현상을 연구 하는데 생명 현상에 대한 이해와 상관없이 A와 B라는 내용에 너무 집착하다 보면 본질을 놓치는 경우가 생기더라고요. 큰 틀에서 이해하면 좋은 연구 포인트에 대한 아이디어가 많이 생기는 것 같습니다. 이런 연구 주제들이 잘 진행이 되면 그로 인해서 자부심이나 보람이 생기는 것 같습니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
일단 연구는 즐거워야 하고 재미있어야 합니다. 뭘 연구하고 싶은지 연구 주제가 가장 중요한 고려 대상이어야 하고 연구하는 이유가 단지 학위를 얻기 위해서 혹은 job을 위한 수단이 되어서는 연구를 재미있게 하기가 어려울 것입니다. 항상 좋은 아이디어를 얻기 위해서 공부를 성실히 해야 하고 오픈 마인드로 후배나 학생에게서도 배우려는 자세가 오랜 기간 연구를 해 나가는데 많은 도움이 될 것입니다.
5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
향후 계획은 크게 두 가지 입니다. Aminoacyl-tRNA synthetase는 amino acid, ATP, tRNA를 substrate로 사용하여 단백질합성에 필요한 원료가 되는 aminoacyl-tRNA를 만들어 내는 효소인데 substrate 자체가 세포 내에서 dynamic한 change를 보이는 분자들이고 많고 적음에 따라 여러 신호전달 경로에 영향을 미치는 것들입니다. 따라서 세포 내 단백질 합성 과정 자체가 환경에 따라 매우 조절이 잘 되어야 함을 유추해 볼 수 있습니다. 저는 translation과 metabolism의 관계, translation과 cancer의 관계, metabolism과 cancer의 관계에 대한 연구로부터 중요한 신약 타겟을 발굴하려는 계획을 가지고 있습니다. 또한 이번 연구가 leucyl-tRNA synthetase와 mTOR 신호전달 경로를 타겟으로 신약을 개발할 수 있는 mechanism of action 에 대한 이론적 바탕이라면 향후에는 실제로 약물 스크리닝을 위한 플랫폼을 개발하고 이로부터 신약을 개발하는 단계에 대한 계획을 가지고 있습니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들....
연구단 동료들과 가족들, 축하해 주신 분들에게 특별히 감사의 마음을 전합니다.