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이병철
이병철(Byung-Chul Lee) 저자 이메일 보기
National Institutes of Health
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168 KB
  CV updated 2022-11-09 13:02
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조회 591  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
A RUNX1-FPDMM rhesus macaque model reproduces the human phenotype and predicts challenges to curative gene therapies

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

 RUNX1-FPDMM (RUNX1-familial platelet disorder with predisposition to hematologic malignancies)는 RUNX1 단일 유전자상의 돌연변이로 인해 발생하는 유전증후군으로써, 발현되는 단백질의 감소나 기능 장애로 인해 환자들은 혈소판 신생 과정에 이상을 나타내며, 이는 혈소판감소증, 출혈 등의 임상증상으로 이어집니다. 또한 다른 유전자위의 이차적인 체세포 돌연변이 발생과 함께 급성골수성백혈병 등과 같은 혈액암에 걸리기 쉬운 유전적 소인으로 작용하여 35-50%에 달하는 환자들이 다양한 혈액암으로 진단되는 것으로 보고되었습니다. 현재 미국 내에는 2만여명의 환자가 존재하는 것으로 추정되며 유전질환 진단기술의 급격한 발달로 인해 보고 환자의 수가 증가하는 추세에 있습니다. 증상과 암발생을 완화하기 위한 여러 신약 제재들이 개발 중에 있으나 현재까지는 동종이계 조혈모세포이식이 가장 효과적인 방법으로 여겨집니다. 하지만 유전성 질환이 가지는 한계로 가족 내에서 적합한 공여자를 찾기 어렵다는 단점이 있습니다.

 최근 CRISPR/Cas9 시스템을 이용한 체외 유전자세포치료제 분야는 비약적으로 발전하였고, 그 결과 미국, 캐나다, 유럽에서 여러 건의 임상시험이 진행 중에 있습니다. 따라서 RUNX1-FPDMM의 새로운 치료방안으로서 주목받고 있습니다. 유전자 세포치료제의 실질적 적용에 앞서 유효성을 검증하기 위해 잔류하는 RUNX1 돌연변이 세포와 정상세포 간의 경쟁관계를 밝혀내는 것이 중요하나, 현재 개발된 제브라피쉬나 마우스 동물모델은 사람의 질병 특성을 100% 구현할 수 없고 장기간 분석이 불가능하다는 한계가 있습니다. 본 연구에서는 이러한 한계를 극복하고자 인간과 유사한 조혈시스템을 가지며 경쟁적 조혈작용을 장기간 분석하기에 유리한 영장류 (rhesus macaque)를 연구에 도입하였습니다. 그 결과, RUNX1 돌연변이 세포가 정상세포에 비해 우세한 생존 및 증식 능력을 보여 유전자 세포치료제의 도입을 위해서는 골수 내 잔존 세포의 보다 완벽한 제거 및 교정된 세포의 순도 증가 등이 과제로 남아있음을 시사하였습니다. 한편 만들어진 영장류 모델은 혈소판감소증, 혈소판 응집 지연 등 환자와 유사한 기능적 이상을 보이고 있으므로, 이를 통한 질병기전 연구나 치료제 개발 연구에 이용될 예정입니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

 저는 서울대학교 수의과대학에서 강경선 교수님의 지도하에 중간엽 줄기세포치료제의 기능 향상 연구를 주제로 박사학위를 받았습니다. 2019년 수의사-연구자로서의 역량을 더욱 강화하고자, 미국 국립보건원 (NIH; National Institute of Health)으로 자리를 옮겨 박사후 연구원으로써 연구분야를 확장해 영장류-조혈모세포 이식 연구를 이어오고 있습니다. 현재 연구실 (Translational Stem Cell Biology Branch, PI: Cynthia E. Dunbar)은 국립 심장, 폐, 혈액 연구소 (National Heart, Lung, and Blood Institute)에 속해 있고, 비인간 영장류를 이용해 이식된 줄기세포의 증식, 분화, 기능을 분자생물학적 관점에서 이해하고자 약 30년간 연구를 진행해 오고 있습니다. 제가 담당하고 있는 CRISPR 유전자 세포치료제 연구 분야 외에도, Natural Killer cell 등 혈액세포 계통 발생 연구와 노화에 따른 단일 클론 조혈 현상 연구도 활발히 진행하고 있습니다.

3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

 수의사이자 연구자로서 인간과 동물의 생리현상 및 질병 발생에 대한 이해가 높고, 이는 동물실험을 기반으로 하는 그동안의 연구 활동에 있어 큰 장점이 되어 왔습니다. 임상수의사의 길도 존재하지만, 기초/전임상 연구를 통해 인류에 공헌하는 일을 해보고자 줄기세포 연구에 뛰어 들었고, 지금까지 커리어를 이어오고 있습니다.

 그런 저에게 해외, 특히 NIH에서의 연수기간은 제가 해온 연구들이 어떻게 활용되고 있는지를 눈 앞에서 확인할 수 있는 좋은 기회였습니다. NIH에서는 미국 전역에 있는 희귀질환 환자들을 모집/초청하여 최신 치료 기법을 적용하여 그들을 치료하고자 여러 프로그램들을 운영하고 있습니다. 또한 얼마전 참석한 RUNX1 research program annual conference에서는 환자-의사-과학자가 한자리에 모여, 현재 과학자들은 어떤 연구 하고 있고, 환자들에게 가장 필요한 연구는 무엇이며, 의사들은 이를 어떻게 임상적으로 이용할 수 있을지에 대한 의견을 나누는 소중한 시간을 갖기도 했습니다. 이를 통해 그동안 내가 무엇을 해왔으며 앞으로 무엇을 해야 할지 생각하게 되었습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

 주변에서 진로에 대해 괴로울 정도로 많은 고민을 하는 후배들을 봐왔습니다. 어찌 보면 지금을 사는 우리 모든 젊은 세대들의 고민일지도 모르겠습니다. 저 또한 아직 그 길을 걷고 있기에 어떠한 조언을 드릴 수 있을까 많이 망설여 집니다. 그 중에서도 연구분야는 대부분의 과정이 캄캄한 동굴 속을 걷는 것처럼 막막하다는 생각이 듭니다. 저조차도 NIH로 자리를 옮기면서 시작된 COVID-19 팬데믹으로 인해 모든 것을 포기하고 한국으로 돌아가야 하나 하는 깊은 고민에 빠지기도 했습니다. 그러나 묵묵히 버티고 앞으로 걸어갔기 때문에 이제서야 서서히 하나 둘 성과를 얻기 시작했습니다. 많은 분들이 조언해주시는 것처럼 묵묵히 버티고 꾸준히 걷다 보면 빛을 보게 될 겁니다.

 유학을 고민하고 있는 많은 분들께는 두려움을 갖지 말고 도전하시라 조언하고 싶습니다. 논문을 통해 만났던 세계 유수의 과학자들과 소통하며 협력할 수 있는 귀중한 시간이 되리라 믿습니다. 준비과정이 쉽지는 않겠지만, 저의 경우에는 포트폴리오를 정리하며 내가 무엇을 해왔고 어떤 연구를 해야 할지 정리하는 시간이 많은 도움이 되었습니다.

5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

 비상동 말단 결합 (Non-homologous end joining; NHEJ)을 이용한 CRISPR/Cas9 유전자교정기술은 small indels을 유도하여 유전자를 Knockout하는 데에 특화되어 있습니다. 보다 정밀한 유전자 교정을 위해서는 DNA template을 복제하는 상동 재조합 (Homology-directed repair; HDR)을 이용한 insertion, deletion, correction이 요구됩니다. 현재까지 CRISPR/HDR 관련 연구는 편집 효율을 증가시키는 데에 방점을 두어 왔으나, 제 새로운 프로젝트에서는 영장류 체내에 이식된 세포들이 어떻게 생착하고 조혈작용에 관여하는지 연구하였습니다. 현재 이 연구는 마무리 단계에 있으며, 이후에는 Base editor, PRIME editor 등의 새로운 tool의 임상적 유효성을 평가하는 연구를 진행하고자 합니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....

 프로젝트를 진행할 때마다 배를 타고 먼 바다를 항해하는 것과 같은 느낌을 받습니다. 그 고단하고 지난한 과정 중에 좋은 동료들을 만나는 것 만큼 큰 행운은 없을 것입니다. 그런 면에서 10년이라는 기간 동안 저는 꽤나 많은 행운을 누려온 사람이라고 생각됩니다. 이번 RUNX1-FPD project을 함께 이끌어 온 박사과정생 Yifan Zhou, NIH RUNX1-FPD natural cohort study 디렉터인 Dr. Paul Liu, 늘 열정과 진심으로 fellow들을 지도하는 Dr. Cynthia Dunbar를 비롯한 동료들에게 감사의 말을 전합니다.

 또한 저에게 연구의 길을 열어 주시고 본과 1학년때부터 지금까지 늘 멘토가 되어 주시는 강경선 교수님께 감사의 말씀을 드립니다. 가장 가까이에서 연구의 기초부터 가르쳐 주시고 아직까지도 지원을 아끼지 않으시는 김형식 교수님, 유경록 교수님, 신태훈 교수님에게도 감사의 마음을 전합니다. 미국 각지에 흩어져서 고군분투하고 있는 동기, 이진영 박사, 김재준 박사, 강인성 박사에게도 감사드리며 늘 응원합니다. 이제는 어엿한 사회인이 된 후배 신나리 박사와 이승은 박사에게도 진심으로 감사합니다. 이 외에도 각자의 분야에서 활약하고 계시는 선후배님들의 도움이 없었더라면 지금의 제가 있지 못했을 겁니다. 감사드립니다.

 마지막으로 부족한 저를 위해 늘 기도해주시는 한국의 가족들과 모든 것을 내려놓고 함께 광야길을 걸어준 아내와 아이들에게 무한한 사랑과 감사를 보냅니다.

#Adult stem cells #RUNX1 #ex vivo gene therapy
Category: Medicine
등록일 2022-11-15
  댓글 6
회원작성글 이충용  (2022-11-09 23:15)
축하합니다 :)
회원작성글 Leo's  (2022-11-10 03:21)
고생많으셨습니다, 이박사님~ 축하축하!!!
회원작성글 Stem Immune  (2022-11-16 00:53)
축하축하^^
회원작성글 cell  (2022-11-16 05:04)
다시 한번 축하드립니다! 고생 많으셨습니다. 타국에서 같은 주제로 연구하는 한국 사람을 만나 너무 반가웠습니다. 앞으로의 연구도 많이 기대하고 응원합니다. ^^
회원작성글 IMMUNE93  (2022-12-01 08:39)
축하드립니다! 항상 먼곳에서나마 응원하고 있습니다~!! 앞으로도 화이팅입니다! :)
회원작성글 95teza  (2022-12-07 02:20)
이병철 박사님 축하드립니다~
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