한빛사 인터뷰
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
본 연구의 시작배경은 악성종양을 극복하기 위한 CAF(암 연관 섬유아세포, cancer associated fibroblast) 제어의 필요성에 의해 시작되었습니다. 사실 CAF는 단순히 암을 support 하는 것을 넘어 종양 면역 억제와 암의 metastastasis를 직접 유발하며 항암제 내성의 주요 원인으로 알려져 있습니다. 대장암에서처럼 CAF가 특히 집중적으로 많이 분포하는 경우 표적항암제는 물론 면역항암제에도 쉽게 반응하지 않으며 그 원인 중 CAF가 유력한 원인으로 꼽힙니다. 따라서 본 연구를 통하여 암 미세환경을 제어할 KEY로 암 연관 섬유아세포를 통제하여 현재까지의 항암제 치료의 한계점을 넘어 설 수 있는 돌파구를 제시하고자 하였습니다.
사실 현재까지의 표적항암제 및 면역항암제의 한계점을 들여다보면 기본의 항암제들이 효과가 없는 암종들은 모두 암 미세환경, 특히 CAF가 심하게 증식한 상태 (Desmoplasia)가 동반되어 있습니다. 이런 Desmopasia가 동반된 암종에서는 CAF가 면역세포가 암세포에게 접근하는 것 자체를 차단할 뿐만 아니라 면역세포의 기능 저하를 유도하기도 합니다. 이에 따라 이러한 기존 항암제의 한계로 인해 CAF를 직접 제어하는 약물의 필요성이 중요해졌습니다.
위와 같은 이유들로 현재 CAF(암 연관 섬유아세포)는 새로운 항암치료 표적으로 큰 관심을 받고 있으나 CAF의 다양성과 identity 유지, 적절한 in vivo model의 부재 등의 난제로 인해 관련 항암제 연구 및 개발이 어렵습니다.
사실 CAF는 한 종류의 세포가 아니라 여러 종류의 subpopulation으로 구성되어 있기 때문에 이들 중 암의 진행을 촉진하는 subpopulation을 선정해 억제할 필요가 있습니다. 이러한 문제를 해결하기 위해 CAF-specific marker를 찾기 위한 노력이 많이 이루어졌으나 아직 확실한 마커는 존재하지 않습니다. 어떤 세포의 근본적인 identity는 core transcriptional network에 의해 결정되므로 직접 CAF 마커를 발굴하는 것과 함께 반드시 수행되어야 할 연구로 SE(슈퍼인핸서) 연관 유전자 및 master transcription factor들의 스크리닝을 기반으로하는 core transcriptional network을 분석하는 분야가 중요해 지고 있습니다.
따라서 첫 번째 난제를 극복하기 위해 본 연구실은 실제 위장관 암환자분들로부터 ex vivo culture기법으로 확보한 CAF들을 사용해 대규모의 ChIP-SEQ을 수행하여 슈퍼인핸서들(super enhancers)의 패턴과 CRC(core regulatory circuits)을 분석한 결과 CAF의 subpopulation마다 core transcriptional network이 다르며 기존의 RNA-SEQ과같은 유전자 전체 발현 패턴만으로 얻은 결과와는 비교할 수 없을 정도로 매우 유용한 도구가 됨을 확인하였습니다. 또한 CAF 관련 연구의 최대 난관인 고도화된 in vivo 마우스 시스템의 부재를 극복하기 위해 본 연구실은 FSP1-cre;CAS9-LSL(SgRNA를 사용한 섬유아세포 특이적 유전자 결핍 유도), col1a2 reporter(섬유아세포 특이적 유전자 과발현) 등의 CAF 전용의 마우스 모델을 구축하여 다각도에서 in vivo 검증을 수행할 수 있도록 하였습니다.
본 연구에서는 대규모의 CAF-ChIP-seq, RNA 시퀀싱(RNA-seq), CAF- scRNA-seq를 포함한 광범위한 in vitro 연구와 시스템 생물학 접근 방식을 통해 myofibroblastic phenotype을 나타내는 fibroblast subgroup의 lineage를 결정짓는 master transcription factor인 PRRX1을 동정해 냈으며, 섬유아세포 특이적으로 PRRX1을 결핍시켰을 때 기존 항암제에 내성을 지니는 암 모델에서도 강력한 암 제어의 효과가 있음(long-term complete remission)을 고도화된 in vivo 마우스 시스템으로 검증을 하였습니다.
모든 연구 분야가 정말 쉽지 않다고 생각합니다. 본 연구와 같이 CAF 분야에서 연구하고 있는 분들뿐 아니라 섬유아세포와 관련된 다른 질환들 Atherosclerosis (죽상경화증), desmoid tumor, Keloid, fibrosarcoma, IPF (idiopathic pulmonary fibrosis) 등 넓은 연구 분야에 조금이나마 도움이 됐으면 좋겠습니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.
본 연구자는 성균관대학교 삼성융합의과학원 소속으로 삼성서울병원 병리과 김석형 교수님과 함께 연구를 진행하고 있습니다. 삼성융합의과학원의 취지에 맞게 기초연구와 임상의학, 생물정보학등 매우 포괄적이고 다양한 중개의학을 연구하고 있습니다. 저희 연구실은 CAF(암연관섬유아세포)를 중점적으로 연구하고 있으며 다양한 접근방식으로 암 연관 섬유아세포 뿐만 아니라 keloid, desmoid등 섬유아세포 관련 질환들도 함께 연구하고 있습니다.
3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
항상 연구 활동을 하면서 느끼는 점은 '와 정말 힘들다.' 입니다. 지금도 여러 분야에서 활발하게 활동하고 계시는 연구자분들을 정말 존경스럽게 생각합니다. 제가 지금까지 연구활동을 해오면서 마음속으로 '그래, 그래도 분명히 좋은 일을 하고있는 거다' 라고 생각하면서 지내다 보니 학위과정을 포함해서 어느덧 10년이 넘어가는 것것 같습니다. 앞으로도 계속 연구활동을 하겠지만 제가 연구하고 있는 관련 분야에 아주 조금이나마 도움이 됐으면 하는 마음이 가장 큰 것 같습니다. 저를 포함해서 모든 연구자분들이 진행하시는 연구결과들이 모이고 또 모여서 누군가에게 정말 희망이 되었으면 합니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
저도 아직 부족해서 제가 누군가에게 희망적이고 도움을 줄 만한 말씀을 드릴 수 있는 입장은 아니지만... 확실한 것은 꾸준함과 책임감이 필요 한 것 같습니다. 수많은 실패도 겪어보고 그 실패 속에서 또 다른 방법을 찾아 진행할 수 있는 꾸준함이 필요한 것 같고, 본인이 진행 하고 있는 연구에 대해서 책임감이 없이 진행한다면 결코 좋은 마무리가 될 것 같진 않습니다.
저희 연구실에도 이제 연구 활동을 시작하는 대학원생 후배분들이 열심히 연구활동을 하고 있습니다. 그 후배분들에게도 가끔 하는 말들이 있습니다. '인생에서 가장 이쁘고 멋진 시기인 이 보석같이 귀한 20~30대 시절에... 연구를 하겠다고 큰 마음먹고 시작했다면, 시간과 노력을 어느정도는 투자해야 한다, 그래야만 나중에 후회를 덜하지 않을까, 끈기있게 버텨라' 이런 말들을 자주 하지만..... 사실 위의 모든것 들이 저 역시 쉽지 않은 것 같습니다. 저도 많이 부족해서 아직도 노력 중입니다.
5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
지금까지 기초연구 중점적으로 연구를 진행해왔습니다. 앞으로도 지금까지와 마찬가지로 제가 할 수 있는 연구를 바탕으로 해서 항암신약 개발에 시간과 노력을 좀 더 투자해 보고자 합니다. 저를 비롯해서 모든 연구자분들의 성과들이 모여 꼭 누군가에게 희망이 되었으면 합니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....
이번 논문은 새롭게 진행하는 실험 tool이나 model, 엄청난 양의 분석 파트도 많았고 정말 개인적으로는 가장 힘든 프로젝트였기에 잘 마무리되어 좋기도 하면서 조금은 아쉬운 마음도 있습니다. 이번 프로젝트가 잘 마무리 될 수 있도록 큰 도움을 주신 김석형 교수님(제가 이 분야에서 지금껏 연구 활동을 할 수 있게 해주신 정말 감사한 교수님이십니다)과 in vivo model 실험의 절대강자 폭풍열정 여소영 박사님(정말 고비가 생기거나 힘들때 마다 엄청나고 놀라운 데이타를 만들어내시는 분입니다), 분석에 힘써주신 KAIST 조광현 교수님 연구실 공정렬 선생님(정말 많은 양의 데이타를 꼼꼼하고 멋지게 해내셨습니다), 끝까지 엄청난 책임감으로 management 해주신 서울 아산병원의 성창옥 교수님(임상,분석,기초연구까지.. 정말 뵐 때마다 엄청난 실력에 놀랍고 너무 스윗하십니다), 많은 지원과 조언을 해주시는 (주)아론티어의 손인석 박사님(앞으로 좋은 결과 보여드리겠습니다), 항상 많은 격려와 희망찬 메세지를 주는 가족 모든분들, 정말 감사드립니다.
#cancer associated fibroblast
#cancer microenvironment
#master transcription factor
관련 링크
연구자 키워드
관련분야 연구자보기
관련분야 논문보기