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노병화
노병화(Byunghwa Noh) 저자 이메일 보기
연세대학교 의과대학 이비인후과
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128 KB
  CV updated 2022-03-28 13:44
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In vivo outer hair cell gene editing ameliorates progressive hearing loss in dominant-negative Kcnq4 murine model

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

난청은 전 세계 인구의 약 5%가 겪고 있는 흔한 감각기 질환으로, 특히 청력 손실의 위험은 나이가 증가함에 따라 상승하며, 소음 환경의 노출 및 인구의 고령화에 따라 노인성 난청을 가진 사람의 수가 급증하고 있으나, 현재 이에 대한 직접적인 치료법은 없는 상태입니다. 노인성 난청의 주요 원인은 노화, 소음 노출, 유전적 돌연변이 및 이독성 약물 또는 화학물질에 대한 노출이고, 이에 대한 난청 유발 메커니즘은 외유모세포와 시냅스, 기저막, stria vascularis에서의 신경퇴행에 따른 대사 및 감각 손상과 관련됩니다. 노인성 난청의 중요한 원인 중 하나는 외유모세포의 퇴행이고 이는 주로 노화에 의해 일어나며 이음향 방출 반응의 소실을 가져옵니다. 또한 노인성 난청은 외유모세포의 소실 및 기능 상실과도 연관되는데, 그 정도는 외유모세포의 기저막에서 높게 발현하는 칼륨 이온 채널인 KCNQ4의 유전적 돌연변이에 의해 큰 영향을 받습니다. 내림프에서 높은 칼륨 농도의 유지는 청력 기능의 유지를 위해 중요하고, 내림프에서 외유모세포로의 칼륨 유입은 외유모세포의 탈분극을 통해 소리를 증폭시키는 역할을 함과 동시에 외유모세포의 기저막에 발현하는 KCNQ4 이온채널이 신속하게 칼륨을 세포 외로 배출함으로써 외유모세포의 재분극과 내이에서의 칼륨의 재순환을 유지하는데 중요한 역할을 합니다. 이러한 KCNQ4 이온 채널에서의 돌연변이는 비증후군 상염색체우성난청 2 (DFNA2; Deafness non-syndromic autosomal dominant 2)와 관련이 있습니다. KCNQ4는 4개의 소단위로 구성된 4량체로 가운데 구멍을 통해 칼륨을 운반하는데, 만약 하나의 소단위라도 돌연변이가 존재한다면 이온 채널의 기능을 손상시켜 (dominant-negative 효과) 칼륨의 외유모세포외 배출에 영향을 끼치게 되고, 이에 따라 KCNQ4 돌연변이를 이형접합체로 가진 환자에서 난청이 일어나게 됩니다. 이렇게 KCNQ4의 돌연변이는 외유모세포의 기능 상실이 진행되고, 노화성 난청의 위험인자로 추정되고 있습니다.

현재 유전적 결함으로 인해 유발되는 다양한 질병의 치료를 위한 새로운 방법으로서 유전자 치료 기술이 많은 그룹에서 연구에 사용되고 있고, 그 중 난청 마우스 모델에서 유전자 치료를 통한 난청의 개선과 관련된 논문이 많이 보고되고 있습니다. 현재 conventional Cas9 system과 Base editor, Prime editor 등의 유전자 편집 기술이 개발되었고, 지금도 유전자 편집 기술은 지속적으로 발전하고 있으며, 이에 따라 In vivo에서도 유전자 편집 및 교정율을 더 높일 수 있을 것으로 예상됩니다. 많은 그룹에서 유전자 편집 최적화에 노력하고 있는 만큼 임상적 적용시기도 앞당겨 질 수 있을 거라 생각됩니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

해당 연구는 연세대학교 의과대학 이비인후과 연구실에서 연구가 진행되었으며 약리학교실과 함께 연구를 진행하였습니다. 제가 소속되어 있는 이비인후과 연구실은 이비인후과학과 관련된 연구를 위해 오래전부터 힘써주고 계시는 윤주헌 교수님을 비롯하여 이과에서는 최재영 교수님, 김성헌 교수님, 저의 지도교수님이신 정진세 교수님께서, 비과에서는 김창훈 교수님, 조형주 교수님께서, 또한 호흡기 관련해서 유지환 교수님, 정연욱 교수님, 이상남 교수님 등 많은 교수님께서 이비인후과학 관련 연구에 힘을 쏟고 계십니다. 저는 이비인후과 중에서도 귀와 관련된 연구를 진행하는 이과에 소속되어 있고, 저희 실험실에서는 난청관련 연구와 선천적 면역기전 관련하여 연구를 진행하고 있으며 모든 연구자(Postdoc 1분, 박사과정 1분, 석사과정 1분, 연구원 4분) 들이 각자의 분야에서 bench-to-bed를 위한 translational research를 위해 많은 노력을 하고 있습니다.

3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

제가 육군부사관으로 63개월간의 군생활을 마치고 이 분야에 들어오게 된 것이 어찌 보면 큰 행운이라고 생각합니다. 제가 특전사에서 복무하진 않았지만 제가 좋아하는 말이 ‘안되면 되게 하라’ 인데, 인생을 살아오면서 안 될 것만 같았던 것들이 지금 와서 생각해보면 포기하지 않았기에 여기까지 올 수 있지 않았나 싶습니다.

해당 연구를 진행하면서 정말 많은 시행착오가 있었고, 약 4년이라는 시간동안, 과연 내가 이 논문을 완성할 수 있을까 하는 걱정이 상당히 많았습니다. 그러나 정말 이건 안되는 것인지 좌절에 빠질 때 즈음에 하나 하나씩 데이터가 완성되었고 많은 우여곡절 끝에 해당 논문을 완성할 수 있었습니다. 힘든 시간은 누구에게나 있지만 포기만 하지 않는 다면 시간이야 어찌 됐든 언젠가는 목표점에 다다를 수 있다는 것을 다시 한번 깨달을 수 있었습니다.

난청 관련 연구를 진행하지만 주로 유전자 편집을 통한 난청의 개선에 목적을 두고 연구를 진행하고 있음과 동시에, 현재 직접적인 치료제가 없는 난청 분야에서 유전자 편집기술이 새로운 대안이 될 수 있다는 것에 자부심과 보람을 느끼게 되는 것 같습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

제가 남들보다 늦은 나이에 이 분야로 들어와 현재 박사과정을 함에 있어 제일 중요하다 느낀 점은, 무슨 일이든 남과 비교하지 말고 자신의 페이스를 유지하며 앞으로 꾸준히 나아간다면, “그 어떤 것도 장애물이 될 수 없다” 라는 말씀드리고 싶습니다.

5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

현재 conventional Cas9을 이용한 유전자 편집 연구의 후속으로 난청 개선을 위해 새로운 유전자 편집 기술을 이용한 연구를 진행하고 있으며, 가능한 가까운 미래에 해당 연구가 임상적으로 적용될 수 있도록 노력 중입니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....

해당 연구를 진행하면서 많은 분들의 도움을 받았습니다. 제가 소속된 연세대학교 의과대학 이비인후과학교실 이과의 최재영 교수님과 저의 석사과정 지도교수님 이셨고, 현재 박사과정 지도교수님 이기도 하신 정진세 교수님, 약리학교실 김형범 교수님과 지헌영 교수님, 예하 이과 연구원 분들께 진심으로 감사드립니다. 특히 정진세 교수님께서는 항상 자유롭게 토론할 수 있는 분위기를 조성해 주시고 연구성과에 집착없이 의미 있는 연구를 할 수 있게끔 해 주셔서 정말 지도교수님으로서 존경한다는 말씀드리고 싶고 제가 학위과정을 함에 있어 큰 힘이 되는 존재이십니다. 항상 감사드립니다.

연구에 함께 참여하여 즐겁게 같이 실험했던 약리학교실의 임정훈 선생님과 라무고파라파 선생님, 연구과정 중 난관에 빠질 때 마다 discussion 해주시고 도움주시는 림해월 Postdoc 선생님, 연구과정에서 크고 작은 도움을 많이 주신 홍진주 선생님과 강민진 선생님, 옆자리에서 항상 많은 도움 주고 잘 챙겨주는 연구실 동생인 규민이와 대학 동기 미란이에게 감사하다는 말씀드리고 싶고, 뒤늦게 공부 시작해서 박사과정에 진학할 때까지 항상 옆에서 많은 도움과 신경 써준 사랑하는 현 연세대학교 의과대학 신경외과 오유정 박사님께 진심으로 감사드린다는 말씀 전하고 싶습니다.

마지막으로 주변에 자신이 노력한 만큼의 대우나 연구성과를 제대로 인정받지 못하는 안타까운 상황을 많이 접하게 됩니다. 연구윤리에 따라서 개인의 노력만큼 존중되고 대접받는 투명한 연구문화가 자리잡아서 세계에서 대한민국이 건강한 과학강국이 되면 좋겠습니다.

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왼쪽부터 김규민 선생님, 강민진 선생님, 홍진주 선생님, 저, 정진세 교수님, 김효열 선생님, 림해월 선생님, 유지은 선생님, 송가배 선생님 순.

#CRISPR/Cas9 #Hearing loss #Gene editing
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등록일 2022-04-07
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