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박찬이
박찬이(Charny Park) 저자 이메일 보기
국립암센터
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  CV updated 2022-02-16 16:45
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ASpediaFI: Functional Interaction Analysis of Alternative Splicing Events

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

다수의 엑손을 지니는 인간 유전자의 95% 이상은 전사 과정에서 선택적 스플라이싱 (AS)을 거쳐 한 유전자에서 다양한 단백질을 생성합니다. AS는 정상적인 세포들에서도 발생하는 기본 생명현상이나 다양한 질병에서 유전체 변이로 인해 비정상적 AS 이벤트가 발생하고 질병 발생, pathway 조절에 복잡하게 관여하게 됩니다.

이러한 AS 이벤트를 찾기 위해 기존 스플라이싱 정량 분석 연구들은 엑손 사용량의 차이를 보이는 differential AS 이벤트 분석을 수행하게 됩니다. 기존 분석방법들은 통계학적 관점에서 정확도 높은 방법을 개발하는데 중점을 두고 있습니다. 통계 테스트에 따라 AS 이벤트들의 유의수준을 판단하고 P-value에 따라 랭킹하게 되는데 생물학적 관점에서 검토할 때 최종 결과 AS 이벤트들이 어떤 pathway에 관여하는지 P-value만으로 중요성을 판단하기 어렵습니다. 이에 아이디어를 얻어 본 연구팀은 AS가 상호작용하는 유전자와 어떤 pathway 조절에 관여하는지 동시에 분석해주는 방법을 개발하게 되었습니다. 유전자 발현 분석에서 널리 적용하는 guilt-by-association을 AS에 확장 적용해 AS, 유전자, pathway를 각각 correlation 또는 gene set 지식기반 관계에 따라 통합 상호작용 네트워크 (Heterogeneous network)를 구성한 뒤 탐색 알고리즘 (Two step Random-Walk-with-Restart)에 따라 유의한 DAS, gene, pathway 상호작용 subnetwork를 도출하는 분석 기법을 제시했습니다. 해당 분석 기법 검증을 위해 혈액암, 위암 등 암전사체 데이터를 분석했는데 결과 도출이 용이했고 오히려 프로그램 성능평가를 위한 RNA-seq 시뮬레이션 데이터 구성에 예상보다 시간과 공이 많이 들었습니다.

AS는 세포분화 등 기본 생명현상 뿐만 아니라 질병과의 관련성이 있음이 지속적으로 보고되었으나 차세대염기서열 기술이 대두된 이후부터 비로소 whole-transcriptome 수준에서 활발히 연구되고 있습니다. 유전자 전사의 기본 과정으로써 다양한 기전들에 관여하고 있으나 스플라이싱 유전자들의 역할에 대한 연구는 상대적으로 미진하기 때문에 지속적인 연구가 필요합니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

저는 국립암센터 연구소 생물정보 분석팀에서 연구책임자로써 근무하고 있습니다. 국립암센터 연구소에는 다양한 전문 분야의 연구진이 암이라는 공통된 연구 주제를 해결하기 위해 고군분투하고 계십니다. 병원, 연구소 인프라를 바탕으로 임상, wet-lab, dry-lab 연구진들과의 공동연구가 용이한 장점이 있습니다.

3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

연구책임자로서 첫 활동은 과학적인 문제를 해결하기 위한 연구 활동 외에 연구과제 지원, 운영, 랩 셋업 그리고 이에 따른 행정처리 등 처음 겪는 문제들을 해결하기 위한 과정이었습니다. 연구 외적으로 예상치 못한 장애물, 문제점을 해결하기 위한 방안들을 현명하게 선택하는 과정도 연구의 일환인 것 같습니다. 초보 연구책임자 시절 랩실 연구원들이 믿고 열심히 노력해주었기 때문에 연구 결과를 도출할 수 있게 되었습니다. 이번 연구를 통해 아이디어를 도출하고 정교한 분석 프로그램의 형태로 실현하는 것이 얼마나 어려운지 값진 경험을 하게 되었고 이러한 과학적 목표를 완수한 것에 보람을 느낍니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

생물정보학이 워낙 방대한 생명현상과 다양한 데이터를 다루기 때문에 오히려 본인 전문성을 확보하기 위해서는 기초학문의 역량을 탄탄히 다져야 응용 연구들도 견고히 수행할 수 있다고 생각합니다. 제 경우에는 학부 수학전공이 현재 분석 알고리즘을 개발하는 연구 활동에 보탬이 되었는데 이는 예시일 뿐 지식의 시작점이 무엇이든 융합 발전하는 분들을 주변에 무수히 보았습니다. 따라서 생물정보학에 흥미를 느낀다면 본인이 전문성을 갖추길 원하는 관련 기초학문들의 이론적 지식을 축적해 내공을 다지시길 권합니다. 임상연구에 확대적용 가능한 생물정보학을 위해서는 현장 의료진들의 관점이 중요한 발견에 도움이 되기 때문에 적극적인 의사소통도 중요합니다.

5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

암전사체 데이터를 활용한 AS 분석을 기계학습을 적용해 좀 더 임상적 의미가 있는 방향으로 확대할 계획입니다. 특히 spliceosome 타겟 약물의 효과에 대한 검증 연구가 진행될 정도로 해외 스플라이싱 항암제연구는 진일보했습니다. 저는 dry-lab을 운영하기 때문에 약물 개발까지는 어렵겠지만 기존 유전자 수준에서 찾기 힘들었던 항암제 반응성 또는 암화 과정에 관련된 스플라이싱 조절 기전 연구를 후속으로 진행할 계획입니다.

개인적으로는 birth 전후 기점의 발생-노화에 이르는 life-span에 관여하는 스플라이싱 전사조절 연구와 long-read 단일세포 전사체 데이터로부터 스플라이싱 분석방법을 개발하고 환자 샘플에 확대 적용해보고 싶은데 기존 연구들로 인해 우선순위가 밀려 있어 안타까운 상황입니다. 현실적인 선택과 집중이 필요한 듯합니다.

현재 국립암센터 폐암팀과 공동연구 시작단계에 있으며 임상현장에서 획득된 환자 샘플의 약물유전체 데이터를 분석해 정밀의료 실현을 위한 연구를 진행하고 있습니다. 임상정보에 맞춰 분석을 하다 보면 적시에 치료제를 제시할 수 있었다면 싶은 안타까운 사례들도 보이기 때문에 난치성 암환자들에게 작게 나마 도움이 되기 위해 약물유전체 연구를 지속적으로 진행할 계획입니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....

이러한 소규모 개연연구를 지원하는 한국연구재단 개인연구자지원사업, 국립암센터의 공익적암연구사업 펀드로 연구 시작이 가능했으며 랩실 연구원들의 성실한 연구활동으로 결과를 도출할 수 있었습니다. 기관, 관계자, 참여연구자 모든 분들께 대단히 감사드립니다.

#Alternative splicing #Systems biology #Transcriptome
Category: Genomics, Proteomics, Bioinformatics
등록일 2022-02-18
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