[DEBUG-WINDOW 처리영역 보기]
즐겨찾기  |  뉴스레터  |  오늘의 정보 회원가입   로그인
BRIC홈 한국을 빛내는 사람들
엑소좀플러스
배너광고안내
이전
다음
스폰서배너광고 안내  배너1 배너2 배너3 배너4
BioLab 최인희 교수
전체보기 한빛사논문 추천논문 상위피인용논문 그이후 한빛사통계
이승민
이승민(Seungmin Lee) 저자 이메일 보기
University Clinic rechts der Isar, 닥터버스(주)
저자CV 보기
85 KB
  CV updated 2022-02-03 20:33
  논문초록보기
조회 1119  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
Endothelial Retargeting of AAV9 In Vivo

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

심혈관 질환 (cardiovascular diseases)은 전 세계 사망 원인 1위의 질환으로 2017년 한 해 약 1,779만명 (코로나 사망자의 3.12배)이 목숨을 잃었으며, 해마다 그 수가 증가하고 있습니다. 동맥경화증 (arteriosclerosis)은 심혈관 질환의 대표적인 질환으로 고혈압, 고지혈증, 흡연, 당뇨병, 비만, 운동부족, 스트레스 등의 원인으로 탄성이 줄어든 노화된 동맥이 혈전을 동반해 좁아지며 발생하는 질병으로 알려지는데, 발생 부위에 따라 뇌혈관 및 경동맥에 생기면 뇌경색 (뇌졸증)을, 심장의 관상동맥에 생기면 동맥경화성 심질환(협심증, 심근경색증)을 유발하여 혈액을 공급받지 못해 신체의 각 부위가 죽는 괴사를 유발하는 치명적인 질병입니다.

본 연구는 관상동맥 (Coronary arteries)의 혈관내피세포 (Endothelial cell)에 특이적으로 표적하여 신생혈관 (angiogenesis)을 유도함으로써, 괴사 (necrosis)되어가는 심근조직 (myocardium)을 재생하기위해 고안된 유전자치료제 (Gene-therapy)로, 표적 아데노연관바이러스 (AAV; Adeno-associated virus) 전달체 (vector)를 사용함으로써 그 가능성을 높인 사례입니다. 최근, 혈관내피세포에 혈관신생을 유도하는 유전자치료제 개발이 활발해지고 있지만, 여러 부작용과 약물의 도입 효율 부족으로 성공적인 유전자치료제 개발이 보고된 바 없었습니다. 특히, 유전자치료제의 경우 치료 표적 부위가 아닌 다른 장기에 발현하게 되면 암을 유발하게 되어 그 치료가 더욱 까다롭다고 하겠습니다.

따라서 본 연구자는, 1. 심혈관 내피세포에만 특이적으로 결합하는 펩타이드 (peptide)를 발굴하여, 2. 나노입자 (G2 Dendrimer)의 표면에 Nano-peptide complex로 구성하고, 이를 3. 상대적으로 부작용의 보고가 없는 AAV vector (내피세포발현 promotor; pEndo)의 캡시드 (capsid; 바이러스 표면 코트)에 코팅하였습니다. 그 결과 3가지 의미 있는 검증을 하였습니다.

먼저, aritificial adhesion molecule (S1FG; complex of [SDF-1] – [Mucin domain] – [GPI anchor])를 이용해 고환 (cremaster)의 세정맥 (venule)에 특이적으로 약물을 전달하는 혈관 표적-나노 AAV 유전자 전달체 개발하여 약 3배 높은 약물전달 능력을 보였습니다 (그림1, 1번).

두번째, anti-inflammatory Annexin A1 (Anxa1)을 만성 동맥경화성 마우스 모델 (chronic atherosclerotic mouse model)에 처리하여, 혈관벽에 백혈구가 달라붙는 것을 막아 혈관 폐쇄를 예방할 수 있다는 것을 증명했습니다. Ly6C+, Ly6G+ 그리고 CD11b+는 동맥경화증을 유발하는 백혈구를 염색한 것으로 본 연구의 결과물은 현저하게 낮추는 효과를 보이고 있습니다. 따라서, 이는 앞으로 예방 효과를 가지는 동맥경화증 예방 AAV유전자 치료제로 사용될 가능성이 높을 것으로 기대 됩니다 (그림1, 2번).

마지막으로, 전신 혈압 조절은 건강에 있어서 상당히 중요한 기능으로써, 복잡하고, 다층적이며 중복되어 나타나는 현상입니다. 본 연구에서는 혈관내피세포 표적 Cas9-AAV 유전자 치료기법 (CRISPR/Cas9 방법을 이용하여 eNOS 유전자의 exon 6~10까지를 제거)을 이용하여 함으로써 근육을 수축시켜, 혈압을 조절하는 것에 성공하였습니다 (그림1, 3번).

upload_image



2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

저의 Postdoc 연구는 Stem cell 또는 AAV vector를 이용한 심장질환 연구를 활발하게 진행하고 있는 독일의 뮌헨 공대 Technical University of Munich (TUM)의 Department of internal medicine I: Cardiology에서 진행하였습니다. 심장내과 기관의 장이신 Prof. Dr. med. Karl-Ludwig Laugwitz 교수님을 주축으로 TAVI 시술과 AAV 유전자치료제 연구를 하시는 지도교수 Prof. Dr. med. Christian Kupatt-Jeremias 교수님과 줄기세포 치료제 연구를 하시는 Prof. Dr. Alessandra Moretti 교수님과 함께 본 연구가 진행되고 있습니다. 본 기관은 세계적으로도 유명한 심장내과의 명성을 가지고 있어, TAVI 시술 및 관련 헬스케어 서비스를 받기위해서 전 세계에서 찾아오는 독일 내 3대 병원 중 하나입니다.
1) TUM Med I (https://www.mri.tum.de/innere-medizin-1)
2) Karl-Ludwig Laugwitz (https://med1.mri.tum.de/de/univ-prof-dr-med-karl-ludwig-laugwitz)
3) Christian Kupatt-Jeremias (https://med1.mri.tum.de/de/molekulare-intervention)
4) Alessandra Moretti (https://med1.mri.tum.de/de/lehre/regenerative-medizin-kardiovaskulaerer-erkrankungen)

저의 Ph.D. 연구는 독일 국가 장기 이식 (Transplantation)관련 거대 연구과제를 획득한, 독일의 뮌헨대학교 Ludwig Maximilian University of Munich (LMU-Munich) Klinikum의 Department of internal medicine I: Cardiology에서 진행하였습니다. 심장내과 기관의 장이신 Prof. Dr. med. Steffen Massberg 교수님은 심장관련 다양한 국가 프로젝트를 진행 중입니다.
1) LMU Med I (http://www.klinikum.uni-muenchen.de/International-Patient-Office/en/departments/med-I/index.html)
2) Steffen Massberg (https://www.lmu-klinikum.de/kardiologie/klinik-kompakt/team/af8eb65609dcab4d)


3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

연구활동을 생각해보면, 쇼펜하우어 (Arthur Schopenhauer)의 ‘진실의 3단계’를 떠올리게 됩니다. “All truth passes through three stages. First, it is ridiculed. Second, it is violently opposed. Third, it is accepted as being self-evident.” (모든 진실은 3 가지 과정을 거친다. 첫째, 조롱당한다. 둘째, 심한 반대에 부딪친다. 셋째, 자명한 진실로 받아들여진다).

낯선 타지 독일에서, 동양인도 거의 없는 뮌헨의대 심장내과 연구실에서 처음 연구를 시작한 시기는 2010년 7월 이였습니다. 연구를 시작하고 약 12개월만에 성공적인 결과를 봤다고 생각했지만, 독일 지도교수님의 생각은 달랐습니다. 교수님의 철저한 ‘검증’을 만족시키기 위해서는 이후 약 4년반이라는 시간동안 심한 반대와 불신 속에서 연구 결과에 대한 확인과 검증을 거듭하는 각고의 노력이 필요했습니다. 아마도, 처음 예상했던 것 보다 너무 쉽고, 빨리 ‘심혈관 표적 모티프’를 찾아버렸기 때문이라 생각됩니다. “뭐가 이렇게 간단해?”라고 했던, 교수님의 말씀이 생각나는군요. 지금은 먼 독일에서도 저에게 무한한 신뢰와 지지를 보내고 계십니다.

그 결과, 2020년 Nature Med. (IF 53.44) ‘저널 투고’와 2021년에는 뇌혈관 표적 전달체에 대한 ‘특허 출원’이 있었고, 2021년에는 심뇌혈관 표적 AAV 유전자 치료제 개발 및 대량생산을 위한 ‘사업화’도 하게 되었습니다. 그리고 본 연구의 결과물을 모두 정리하여 2022년, Advanced Sci. (IF 16.804) ‘저널 투고’하게 되었습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

외국으로의 유학이 그저 달콤한 꿈만은 아니지만, 도전해볼 인생의 목표 중 하나로 선택하는 것을 추천 드립니다. 코로나-19 팬데믹 (pandemic)으로 인해 외국으로의 이동이 자유롭지는 않겠지만, 1. 선진화된 연구를 배울 뿐만 아니라, 2. 글로벌한 인적 네트웍을 형성하고, 3. 우리나라와 유학국간의 제도적인 차이를 인식할 수 있으며, 4. 스스로 문제를 해결할 수 있는 자립심과 독립심을 기를 수 있을 것으로 기대 됩니다. 혹, 독일의 LMU, TUM, 또는 MPI으로의 유학을 준비하고 계신다면 저에게 메일이나 댓글을 달아 주시면, 여러가지 장단점에 대해서 좀 더 구체적으로 말씀드리도록 하겠습니다.

5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

본 연구의 결과로 ‘심혈관 질환’에 대한 유전자치료의 길에 한걸음 다가섰지만, 아직도 여러가지 해결해야 될 과제가 남아 있습니다. 특히, 국내에는 AAV 유전자치료제 R&D 및 임상시험용 시료 생산시설 (GMP 제조소)이 해외에 비해서 많이 부족한 상황입니다. 뿐만 아니라, 국가 연구지원금이 여유롭지 못해서 고가의 유전자치료제를 시험해볼 기회가 많지 못해 기회가 많은 미국, 유럽으로 국내 제약사들이 발을 옮기고 있는 상황입니다.

그러나 최근 위기가 기회가 된 것인지, 코로나-19 팬데믹으로 백신의 요구가 높아짐에 따라 많은 연구자들이 백신 및 치료제의 개발과 생산에 관심이 높아지고 있어, 치료제 제조사에 대한 국가의 지원도 많아질 전망이라, 관련분야의 CMO 시장도 더욱 활성화될 것으로 기대됩니다. 따라서, 기존의 노동집약적인 유전자치료제 생산방식을 선진화 제조방식을 도입하여 고순도 및 고효율의 AAV 전문 유전자치료제 생산자동화 GMP 공장을 계획하고 있습니다. 만약, 국내에서도 고효율의 AAV 유전자치료제가 대량으로 생산된다면 첨단 바이오 의약품의 개발 기술의 선진화가 이루어질 것으로 기대됩니다.

최근, 심혈관 질환 치료제만큼이나 절실하게 필요로 하고 있는 것이 뇌혈관 질환 치료제입니다. 따라서, 뇌혈관 표적 AAV 유전자치료제 개발하여 뇌졸증 및 이로 인한 혈관성 치매의 예방을 위한 치료제 개발을 진행중에 있습니다. 성공적인 결과물을 이용하여 뇌혈관 표적 유전자 전달체 특허출원을 완료하였고, 사업화를 진행중에 있습니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....

지금까지의 모든 결과물들과 앞으로의 결과물들은 저 혼자만의 힘으로는 꿈을 꾸지도 못할 일들일 것입니다. 코로나-19 팬데믹이 한창이던 2021년 10월에 백신을 2차까지 접종하고, 뮌헨공대병원 심장내과 경피적 대동맥판막 치환술 (TAVI) 전문의사이신 독일 지도교수님 (Prof. Med. Christian Kupatt)을 만나보러 갔었습니다. 경상도 영어 발음을 구사하던 소심한 저를 아버지처럼 따뜻하게 이끌어 주셔서 끝까지 박사과정을 잘 마칠 수 있었습니다. 이제는 유명한 대학 교수와 한 회사의 대표이사로 만나서, 앞으로도 서로의 연구에 대한 지원을 아끼지 않기로 했습니다.

upload_image

#죽상동맥경화증 (atherosclerosis) #아데노연관바이러스 (AAV; Adeno-associated virus) #혈관내피표적 (Endothelial retargeting)
Category: Medicine, Nanobio, Biotechnology
등록일 2022-02-14
  댓글 0
등록
목록
관련링크
이승민 님 전체논문보기 >
외부링크
Google Scholar
PubMed
위로가기
한빛사 홈  |  한빛사FAQ
 |  BRIC소개  |  이용안내  |  이용약관  |  개인정보처리방침  |  이메일무단수집거부
Copyright © BRIC. All rights reserved.  |  문의
트위터 트위터    페이스북 페이스북   유튜브 유튜브    RSS서비스 RSS
필코리아테크놀로지 광고